Systemischer Lupus erythematodes

Endlich auch auf dem Weg zur personalisierten Medizin

Jatros

07.05.2020

<hr /> In den vergangenen Jahrzehnten hat sich die Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE) deutlich verbessert, aber trotzdem ist die Mortalität immer noch rund doppelt so hoch wie bei der Vergleichsbevölkerung. Die meisten Patienten sterben an Langzeitkomplikationen.1–3 Die Behandlungsstrategie basiert immer noch auf Cortison, Antimalariamitteln und Immunsuppressiva, die oftmals selbst zu Organschäden durch ihre Nebenwirkungen führen. Mit Belimumab steht ein Biologikum für den SLE zur Verfügung, aber abgesehen davon haben neue Therapien ihren Platz bei der Behandlung des SLE noch nicht gefunden. Randomisierte klinische Studien verliefen oftmals erfolglos, was mehrere Gründe hatte: Es ist wegen der geringen Prävalenz schwierig, genügend wirklich aktive Studienteilnehmer zu finden, es fehlen optimale Marker, mit denen man das Outcome messen kann, und zudem haben die Studiendesigns noch Schwächen. Dass eine Heilung des SLE vorerst nicht realistisch sei, liege aber nicht unbedingt an falschen Präparaten oder schlecht designten Studien, sagt Prof. Martin Aringer, Bereichsleiter Rheumatologie am Universitätsklinikum der Technischen Universität Dresden. &bdquo;Wir dürfen nicht vergessen, dass Autoimmunerkrankungen in aller Regel nicht heilbar sind, weil das Immunsystem nicht vergisst – im Falle einer Infektion wäre das ja sonst fatal.“ Andererseits seien einzelne wirksame Therapien aber vielleicht an den Studiendesigns und Patentfragen gescheitert. Dafür sei Rituximab das klassische Beispiel. &bdquo;Die klinischen Prüfungen bei dieser komplexen Erkrankung sind immer noch nicht optimal, um eine Wirkung sicher zu zeigen.“ So kann es zum Beispiel eine Herausforderung sein, in den Studien die Krankheitsaktivität zu bestimmen. Das Labor hilft nur sehr bedingt. Es gibt zwar SLE-Aktivitäts-Scores, diese haben aber alle auch ihre Nachteile. Auch die Zielkriterien funktionieren zwar teilweise, aber leider nicht verlässlich. Es wird inzwischen eine Reihe von Biologika erfolgreich gegen rheumatische Erkrankungen eingesetzt, aber beim SLE verfehlten Biologika in großen klinischen Studien leider oftmals die klinischen Endpunkte. &bdquo;Im Vergleich zu rheumatoider Arthritis steckt die Biologikatherapie bei SLE noch in den Kinderschuhen“, sagt Prof. Aringer. Belimumab ist zurzeit das einzige Biologikum, das zur Therapie des SLE zugelassen ist, und zwar zur Verminderung der Krankheitsaktivität bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikörper- positivem SLE, die eine Basistherapie erhalten.4 Der monoklonale Antikörper Belimumab richtet sich gegen den B-Lymphozyten-Stimulator BLyS, der unter anderem von aktivierten neutrophilen Granulozyten exprimiert wird, von T- und dendritischen Zellen. BLyS lässt B-Lymphozyten zu Plasmazellen heranreifen und gewährleistet das Überleben von B-Lymphozyten. Belimumab kann als Kurzinfusion oder subkutan verabreicht werden. &bdquo;Die meisten Patienten bekommen das heute subkutan“, sagt Prof. Aringer. &bdquo;Das hat sich mit der Zulassung der subkutanen Formulierung geändert.“ Belimumab wirkte in randomisierten klinischen Studien und scheint sich auch in der &bdquo;realen Welt“ zu bewähren: Es reduziert die Krankheitsaktivität und verhindert Schübe. Der Anti-CD20-Antikörper Rituximab wird off-label ebenfalls in der klinischen Praxis eingesetzt, obwohl er sich in klinischen Studien als nicht sehr erfolgreich gezeigt hatte. Rituximab wurde in die europäischen und amerikanischen Empfehlungen zur Therapie einer Lupus-Nephritis übernommen und wird zudem beim schweren neuropsychiatrischen SLE eingesetzt. Dass Rituximab bei schweren, therapierefraktären Verläufen ziemlich verlässlich wirke, aber in den randomisierten Studien schlecht abgeschnitten habe, so Aringer, könne durchaus am Studiendesign gelegen haben. In klinischen Studien wird inzwischen eine Reihe von Antikörpern mit verschiedenen Zielen getestet. Viele davon befinden sich in fortgeschrittenen Phasen. Einen guten Überblick geben Dr. Grainne Murphy vom Universitätsspital im irischen Cork und Prof. David Isenberg vom University College in London.5 Ein Ansatz sind zum Beispiel voll humanisierte Antikörper gegen CD20 wie Obinutuzumab, der nach einer Pressemeldung in einer Phase-II-Lupus-Nephritis-Studie erfolgreich war und jetzt in einer Phase-III-Studie getestet wird. &bdquo;Dieser neue Anti-CD20-Antikörper depletiert B-Zellen noch effektiver als Rituximab“, sagt Aringer. Dazu passend war unter Rituximab die komplette Depletion mit gutem Ansprechen assoziiert. Eine andere Möglichkeit ist, Rituximab und Belimumab zu kombinieren. Der Hintergrund ist, dass nach der B-Zell-Depletion mehr B-Zell-aktivierender Faktor BAFF im System ist, der nur von B-Zellen erkannt und gebunden wird. Das dürfte die Reifung autoreaktiver B-Zellen fördern. Abgesehen davon werden Anti-CD19-Antikörper getestet und Substanzen, die in die Interaktion zwischen dem CD40-Rezeptor auf den B-Zellen und CD40L, das zur Familie der Tumor-Nekrose-Faktoren gehört, interferieren. Manche Forschergruppen zielen auf die Tyrosinkinase BTK, andere auf Januskinasen, Interferone oder auf die Interleukine 12 und 23. &bdquo;Sehr interessant sind aus meiner Sicht der Typ-I-Interferon-Rezeptor-Blocker Anifrolumab, der IL-12/23-Blocker Ustekinumab und die JAK-Inhibitoren“, sagt Prof. Aringer. &bdquo;Zu Anifrolumab gibt es eine positive Phase-III-Studie6 (Morand 2020), alle anderen haben zumindest schon positive Phase-II-Studien – das finde ich sehr vielversprechend.“ Interferon schalte offenbar das Immunsystem scharf, sagt er, deshalb habe es Sinn, dort anzusetzen. Ustekinumab könnte verhindern, dass die Zuckermoleküle auf Autoantikörpern so verändert werden, dass die Antikörper stark immunaktivierend wirken. Die JAKE-Inhibitoren blockieren die Rezeptoren einer ganzen Reihe von Zytokinen, die beim SLE vermutlich eine Rolle spielen. Etwas &bdquo;ungewöhnlich“, aber interessant findet er zudem die Idee mit niedrig dosiertem Interleukin 2. &bdquo;Das kann offenbar regulatorische T-Zellen fördern, die das Immunsystem beruhigen“, sagt Aringer. Ustekinumab und die Jak-Inhibitoren Baricitinib und Tofacitinib könnte man prinzipiell schon heute verabreichen, aber nur off-label. Das käme zudem nur in sehr speziellen, refraktären Situationen in Betracht. Zumindest bis es bessere Behandlungen gibt, sei eine sorgfältige Therapie mit den bisherigen Substanzen unerlässlich, so Aringer: &bdquo;Hydroxychloroquin sollte man immer geben und Glukokortikoide, Immunmodulatoren und Immunsuppressiva nur bei aktiven, behandlungsbedürftigen Organmanifestationen. Diese sollten dann aber konsequent immunmodulierend mit Methotrexat oder immunsuppressiv behandelt werden, um rasch wieder die Glukokortikoide zu reduzieren.“ Immer mehr setze sich die Glukokortikoidreduktion auf 5 mg Prednisolon täglich oder weniger durch. Diese Empfehlungen sind auch in die aktuellen EULAR-Empfehlungen aufgenommen.7 Er sei erfreut, dass die meisten Patienten jetzt immerhin das dringend empfohlene Hydroxychloroquin bekämen und dass Mycophenolat nun auch mit dem Eurolupus-Cyclophosphamid-Schema in Europa fast gleichgezogen habe, sagt der Rheumatologe. Belimumab habe einen Stellenwert, obwohl noch immer nicht ganz klar sei, bei welchen Manifestationen es typischerweise helfe. Wichtig sei bei der Therapie, dass man sich von der Vielfalt an möglichen Organproblemen nicht irritieren lasse. &bdquo;Behandelt werden muss nur das, was da ist“, sagt Aringer. &bdquo;Und nur für die Nephritis und Blutbildveränderungen ist ein quartalweises Screening auch ohne Symptome nötig.“ Ob es nicht frustrierend sei, wenn er seinen Patienten keine Heilung anbieten könne? &bdquo;Damit müssen wir Rheumatologen fast immer leben. Aber auch unseren SLE-Patienten können wir heute Therapien anbieten, die meist ein weitgehend normales Leben mit der chronischen Erkrankung möglich machen und Risiken deutlich reduzieren. Und bald haben wir hoffentlich mehr zugelassene neue Therapien in unserem Repertoire.“

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Gegen rheumatische Krankheiten kann man inzwischen eine Reihe von Biologika erfolgreich einsetzen. Beim systemischen Lupus erythematodes zeigten Biologika bisher nicht die erhoffte Wirkung. Doch es zeigt sich Licht am Horizont: In fortgeschrittenen Studien werden Substanzen mit unterschiedlichen Ansatzpunkten getestet. Bis es wirksamere Behandlungen gibt, ist aber eine sorgfältige Therapie mit den bisherigen Medikamenten unerlässlich. <hr /> In den vergangenen Jahrzehnten hat sich die Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE) deutlich verbessert, aber trotzdem ist die Mortalität immer noch rund doppelt so hoch wie bei der Vergleichsbevölkerung. Die meisten Patienten sterben an Langzeitkomplikationen.1–3 Die Behandlungsstrategie basiert immer noch auf Cortison, Antimalariamitteln und Immunsuppressiva, die oftmals selbst zu Organschäden durch ihre Nebenwirkungen führen. Mit Belimumab steht ein Biologikum für den SLE zur Verfügung, aber abgesehen davon haben neue Therapien ihren Platz bei der Behandlung des SLE noch nicht gefunden. Randomisierte klinische Studien verliefen oftmals erfolglos, was mehrere Gründe hatte: Es ist wegen der geringen Prävalenz schwierig, genügend wirklich aktive Studienteilnehmer zu finden, es fehlen optimale Marker, mit denen man das Outcome messen kann, und zudem haben die Studiendesigns noch Schwächen. Dass eine Heilung des SLE vorerst nicht realistisch sei, liege aber nicht unbedingt an falschen Präparaten oder schlecht designten Studien, sagt Prof. Martin Aringer, Bereichsleiter Rheumatologie am Universitätsklinikum der Technischen Universität Dresden. &bdquo;Wir dürfen nicht vergessen, dass Autoimmunerkrankungen in aller Regel nicht heilbar sind, weil das Immunsystem nicht vergisst – im Falle einer Infektion wäre das ja sonst fatal.“ Andererseits seien einzelne wirksame Therapien aber vielleicht an den Studiendesigns und Patentfragen gescheitert. Dafür sei Rituximab das klassische Beispiel. &bdquo;Die klinischen Prüfungen bei dieser komplexen Erkrankung sind immer noch nicht optimal, um eine Wirkung sicher zu zeigen.“ So kann es zum Beispiel eine Herausforderung sein, in den Studien die Krankheitsaktivität zu bestimmen. Das Labor hilft nur sehr bedingt. Es gibt zwar SLE-Aktivitäts-Scores, diese haben aber alle auch ihre Nachteile. Auch die Zielkriterien funktionieren zwar teilweise, aber leider nicht verlässlich. Es wird inzwischen eine Reihe von Biologika erfolgreich gegen rheumatische Erkrankungen eingesetzt, aber beim SLE verfehlten Biologika in großen klinischen Studien leider oftmals die klinischen Endpunkte. &bdquo;Im Vergleich zu rheumatoider Arthritis steckt die Biologikatherapie bei SLE noch in den Kinderschuhen“, sagt Prof. Aringer. Belimumab ist zurzeit das einzige Biologikum, das zur Therapie des SLE zugelassen ist, und zwar zur Verminderung der Krankheitsaktivität bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikörper- positivem SLE, die eine Basistherapie erhalten.4 Der monoklonale Antikörper Belimumab richtet sich gegen den B-Lymphozyten-Stimulator BLyS, der unter anderem von aktivierten neutrophilen Granulozyten exprimiert wird, von T- und dendritischen Zellen. BLyS lässt B-Lymphozyten zu Plasmazellen heranreifen und gewährleistet das Überleben von B-Lymphozyten. Belimumab kann als Kurzinfusion oder subkutan verabreicht werden. &bdquo;Die meisten Patienten bekommen das heute subkutan“, sagt Prof. Aringer. &bdquo;Das hat sich mit der Zulassung der subkutanen Formulierung geändert.“ Belimumab wirkte in randomisierten klinischen Studien und scheint sich auch in der &bdquo;realen Welt“ zu bewähren: Es reduziert die Krankheitsaktivität und verhindert Schübe. Der Anti-CD20-Antikörper Rituximab wird off-label ebenfalls in der klinischen Praxis eingesetzt, obwohl er sich in klinischen Studien als nicht sehr erfolgreich gezeigt hatte. Rituximab wurde in die europäischen und amerikanischen Empfehlungen zur Therapie einer Lupus-Nephritis übernommen und wird zudem beim schweren neuropsychiatrischen SLE eingesetzt. Dass Rituximab bei schweren, therapierefraktären Verläufen ziemlich verlässlich wirke, aber in den randomisierten Studien schlecht abgeschnitten habe, so Aringer, könne durchaus am Studiendesign gelegen haben. In klinischen Studien wird inzwischen eine Reihe von Antikörpern mit verschiedenen Zielen getestet. Viele davon befinden sich in fortgeschrittenen Phasen. Einen guten Überblick geben Dr. Grainne Murphy vom Universitätsspital im irischen Cork und Prof. David Isenberg vom University College in London.5 Ein Ansatz sind zum Beispiel voll humanisierte Antikörper gegen CD20 wie Obinutuzumab, der nach einer Pressemeldung in einer Phase-II-Lupus-Nephritis-Studie erfolgreich war und jetzt in einer Phase-III-Studie getestet wird. &bdquo;Dieser neue Anti-CD20-Antikörper depletiert B-Zellen noch effektiver als Rituximab“, sagt Aringer. Dazu passend war unter Rituximab die komplette Depletion mit gutem Ansprechen assoziiert. Eine andere Möglichkeit ist, Rituximab und Belimumab zu kombinieren. Der Hintergrund ist, dass nach der B-Zell-Depletion mehr B-Zell-aktivierender Faktor BAFF im System ist, der nur von B-Zellen erkannt und gebunden wird. Das dürfte die Reifung autoreaktiver B-Zellen fördern. Abgesehen davon werden Anti-CD19-Antikörper getestet und Substanzen, die in die Interaktion zwischen dem CD40-Rezeptor auf den B-Zellen und CD40L, das zur Familie der Tumor-Nekrose-Faktoren gehört, interferieren. Manche Forschergruppen zielen auf die Tyrosinkinase BTK, andere auf Januskinasen, Interferone oder auf die Interleukine 12 und 23. &bdquo;Sehr interessant sind aus meiner Sicht der Typ-I-Interferon-Rezeptor-Blocker Anifrolumab, der IL-12/23-Blocker Ustekinumab und die JAK-Inhibitoren“, sagt Prof. Aringer. &bdquo;Zu Anifrolumab gibt es eine positive Phase-III-Studie6 (Morand 2020), alle anderen haben zumindest schon positive Phase-II-Studien – das finde ich sehr vielversprechend.“ Interferon schalte offenbar das Immunsystem scharf, sagt er, deshalb habe es Sinn, dort anzusetzen. Ustekinumab könnte verhindern, dass die Zuckermoleküle auf Autoantikörpern so verändert werden, dass die Antikörper stark immunaktivierend wirken. Die JAKE-Inhibitoren blockieren die Rezeptoren einer ganzen Reihe von Zytokinen, die beim SLE vermutlich eine Rolle spielen. Etwas &bdquo;ungewöhnlich“, aber interessant findet er zudem die Idee mit niedrig dosiertem Interleukin 2. &bdquo;Das kann offenbar regulatorische T-Zellen fördern, die das Immunsystem beruhigen“, sagt Aringer. Ustekinumab und die Jak-Inhibitoren Baricitinib und Tofacitinib könnte man prinzipiell schon heute verabreichen, aber nur off-label. Das käme zudem nur in sehr speziellen, refraktären Situationen in Betracht. Zumindest bis es bessere Behandlungen gibt, sei eine sorgfältige Therapie mit den bisherigen Substanzen unerlässlich, so Aringer: &bdquo;Hydroxychloroquin sollte man immer geben und Glukokortikoide, Immunmodulatoren und Immunsuppressiva nur bei aktiven, behandlungsbedürftigen Organmanifestationen. Diese sollten dann aber konsequent immunmodulierend mit Methotrexat oder immunsuppressiv behandelt werden, um rasch wieder die Glukokortikoide zu reduzieren.“ Immer mehr setze sich die Glukokortikoidreduktion auf 5 mg Prednisolon täglich oder weniger durch. Diese Empfehlungen sind auch in die aktuellen EULAR-Empfehlungen aufgenommen.7 Er sei erfreut, dass die meisten Patienten jetzt immerhin das dringend empfohlene Hydroxychloroquin bekämen und dass Mycophenolat nun auch mit dem Eurolupus-Cyclophosphamid-Schema in Europa fast gleichgezogen habe, sagt der Rheumatologe. Belimumab habe einen Stellenwert, obwohl noch immer nicht ganz klar sei, bei welchen Manifestationen es typischerweise helfe. Wichtig sei bei der Therapie, dass man sich von der Vielfalt an möglichen Organproblemen nicht irritieren lasse. &bdquo;Behandelt werden muss nur das, was da ist“, sagt Aringer. &bdquo;Und nur für die Nephritis und Blutbildveränderungen ist ein quartalweises Screening auch ohne Symptome nötig.“ Ob es nicht frustrierend sei, wenn er seinen Patienten keine Heilung anbieten könne? &bdquo;Damit müssen wir Rheumatologen fast immer leben. Aber auch unseren SLE-Patienten können wir heute Therapien anbieten, die meist ein weitgehend normales Leben mit der chronischen Erkrankung möglich machen und Risiken deutlich reduzieren. Und bald haben wir hoffentlich mehr zugelassene neue Therapien in unserem Repertoire.“ <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Ortho_2003_Weblinks_jat_ortho_2003_s62_abb1_witte.jpg" alt="" width="850" height="437" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Ortho_2003_Weblinks_jat_ortho_2003_s63_tab1_witte.jpg" alt="" width="500" height="228" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Ortho_2003_Weblinks_jat_ortho_2003_s63_tab2_witte.jpg" alt="" width="500" height="378" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Doria A et al.: Long-term prognosis and causes of death in systemic lupus erythematosus. Am J Med 2006; 119(8): 700-6 2 Jorge A et al.: Unchanging premature mortality trends in systemic lupus erythematosus: a general population- based study (1999-2014). Rheumatology (Oxford) 2018; 57(2): 337-44 3 Yen EY, Singh RR: Brief Report: Lupus - an unrecognized leading cause of death in young females: a population-based study using nationwide death certificates, 2000-2015. Arthritis Rheumatol 2018; 70(8): 1251-5 4 www.compendium.ch 5 Murphy G, Isenberg DA: New therapies for systemic lupus erythematosus – past imperfect, future tense. Nat Rev Rheumatol 2019; 15(7): 403-12 6 Morand EF et al.: Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2020; 382(3): 211-21 7 Fanouriakis A et al.: 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2019; 78(6): 736-45 </div>

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