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Assistierte Reproduktion und neonatales Outcome

Gynäkologie & Geburtshilfe
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Jatros
09. März 2020
Autor:
Univ.-Prof. Dr. Bernhard Resch

Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde<br> Medizinische Universität Graz<br> E-Mail: bernhard.resch@medunigraz.at

<p class="article-intro">Sind die Verfahren der assistierten Reproduktionstechnologien (ART) immer der Schlüssel zum Erfolg? Gibt es Bedenken, dass die Fehlbildungsrate erhöht sein könnte? Im Wesentlichen funktionieren die Verfahren der In-vitro-Fertilisation (IVF) oder der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) gut und die Wahrscheinlichkeit für gesunde Kinder ist hoch.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Alle Metaanalysen zeigen, dass die Rate an fr&uuml;hgeborenen und untergewichtigen Kindern erh&ouml;ht ist. Damit sind auch negative Langzeitfolgen hinsichtlich der neurokognitiven und psychomotorischen Entwicklung m&ouml;glich, wobei die Datenlage &uuml;berwiegend positiv ist.</li> <li>Ursache ist eher beim infertilen Paar zu suchen als bei der jeweiligen Technologie.</li> <li>Eine gering erh&ouml;hte Fehlbildungsrate scheint insbesondere mit der ICSI assoziiert zu sein.</li> </ul> </div> <p>Das Thema ist brisant, da in den Vereinigten Staaten etwa 7,5 Millionen Frauen von Infertilit&auml;t betroffen sind und etwa 1 von 8 Paaren Probleme hat, ein Kind zu bekommen.<sup>1</sup> In Deutschland bleiben ca. 12&ndash;15 % der Partnerschaften trotz eines Kinderwunsches kinderlos. Die Ursachen liegen zu etwa 40 % bei der Frau und zu 40 % beim Mann, 20 % betreffen das Paar. Es gibt jedoch auch 30:30:30-Prozentangaben, wobei die restlichen 10 % ungekl&auml;rt bleiben.<br /> Unter ART (&bdquo;artificial reproductive technology&ldquo;) werden haupts&auml;chlich zwei Verfahren zusammengefasst, IVF (In-vitro-Fertilisation) und ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion). Die klassischen Behandlungsschritte sind F&ouml;rderung der Eizellreifung, Kontrolle der Eizellreifung, Ausl&ouml;sen des Eisprungs, Eizellgewinnung, Samengewinnung, Befruchtung der Eizellen entweder passiv mittels IVF (Impr&auml;gnation im W&auml;rmeschrank) oder aktiv mittels ICSI (Ausw&auml;hlen eines Spermiums und direkte Injektion), abschlie&szlig;end erfolgt die &Uuml;bertragung der Embryonen.<br /> M&ouml;gliche Zielparameter bei der Frage nach dem kindlichen Outcome k&ouml;nnen die Fr&uuml;hgeborenenrate, die Morbidit&auml;t, Fehlbildungen (&bdquo;birth defects&ldquo;), die Mortalit&auml;t und die Langzeitentwicklung sein. Gibt man in der PubMed-Recherche &bdquo;IVF and neonatal outcome&ldquo; ein, erh&auml;lt man &uuml;ber 1000 Beitr&auml;ge, und selbst an &Uuml;bersichtsarbeiten zu diesem Thema findet man &uuml;ber 100 Eintr&auml;ge. Daher habe ich mich in diesem kurzen Review auf aktuelle &Uuml;bersichtsarbeiten und einige wenige pr&auml;gnante Studien beschr&auml;nkt, sodass eine Aussage zum derzeitigen Wissensstand m&ouml;glich ist.<br /> Der schnelle Blick in eine rezente &Uuml;bersichtsarbeit zeigt, IVF-Behandlungen sind der effektivste Weg, um Infertilit&auml;t zu behandeln, und diese Behandlungen sind im Allgemeinen sowohl f&uuml;r die werdende Mutter als auch f&uuml;r das Kind sicher.<sup>1</sup><br /> In einem rezenten Review werden die meisten Kinder als gesund angef&uuml;hrt, jedoch finden sich Hinweise auf erh&ouml;hte Assoziationen mit unerw&uuml;nschten Ereignissen (geburtshilflich und perinatal, vermehrt angeborene Anomalien) und mit schlechterer neurokognitiver Entwicklung und potenziellen metabolischen St&ouml;rungen.<sup>2</sup> Hauptproblem sind die vermehrt auftretenden Mehrlingsschwangerschaften, jedoch werden die unerw&uuml;nschten Ereignisse (&bdquo;adverse events&ldquo;) h&auml;ufiger bei Einlingen beobachtet, sodass die Infertilit&auml;t als Risikofaktor per se diskutiert wird. Zus&auml;tzliche Sorgen bereiten die im Tiermodell nachgewiesenen epigenetischen Ver&auml;nderungen bez&uuml;glich Wachstum und Entwicklung.<sup>2</sup><br /> Eine s&uuml;daustralische Studiengruppe verkn&uuml;pfte das Geburtenregister mit einem Fehlbildungsregister und konnte bei 6163 von 308 974 Geburten nach ART nachweisen, dass ein 1,3- bzw. 1,5-fach erh&ouml;htes Geburtsdefekt-Risiko nach ART bestehe (assistierte Konzeption mit &bdquo;birth defects&ldquo; 8,3 % vs. spontane Konzeption 5,8 % ).<sup>3</sup> In der Multivarianzanalyse war IVF kein signifikanter Risikofaktor mehr unter Ber&uuml;cksichtigung elterlicher Faktoren, ICSI blieb jedoch ein signifikanter Faktor f&uuml;r schlechteres Abschneiden.<sup>3</sup><br /> Weitere Aussagen in der Literatur waren, dass die Oozytenspende (OD) versus autologes Oozyt (AO) ein 2-fach erh&ouml;htes Risiko f&uuml;r Fr&uuml;hgeborene und &bdquo;Low birth weight&ldquo;(LBW)-Kinder (OD und FET vs. AO) in sich birgt<sup>4</sup>, der Transfer gefrorener Embryonen jedoch das relative Risiko f&uuml;r untergewichtige Kinder (&bdquo;small for gestational age&ldquo;, SGA), LBW und Fr&uuml;hgeborene senkt.<sup>5</sup> Die Frage, was besser sei &ndash; Transfer gefrorener Embryonen (FET), IVF oder ICSI? &ndash;, ergab bei einer Analyse von 13 Studien mit 126 911 M&uuml;ttern keinen Unterschied. Bei IVF/ICSI zeigte sich ein h&ouml;heres Risiko f&uuml;r Fr&uuml;hgeborene (OR: 1,14) und LBW-Kinder (OR: 1,48) &ndash; geringe, aber doch sp&uuml;rbare und statistisch signifikante Risikoerh&ouml;hungen.<sup>6</sup><br /> Der interessanten Studienfrage, ob &bdquo;Sponsorship&ldquo; eine Rolle bei randomisierten kontrollierten Studien (RCT) hinsichtlich kompletter und objektiver Berichte der Studienergebnisse eine Rolle spiele, ging eine Arbeitsgruppe nach.<sup>7</sup> Hierf&uuml;r wurden 180 RCT, wovon 114 registriert waren, zur Analyse herangezogen. Davon konnten 21 Studien (18 % ) wirklich von prim&auml;ren Outcomes berichten, die sich von jenen im Studienregister (&bdquo;trial registry&ldquo;) unterschieden und somit Indikatoren f&uuml;r Sponsoreinfl&uuml;sse waren. Demnach bestehen partiell Inkonsistenzen, die auf selektive Berichterstattung hinweisen.<sup>7</sup><br /> 2019 ist eine finnische Studie der Frage nach dem Outcome der Kinder nach ART nachgegangen und hat hierbei einen interessanten neuen Zugang gew&auml;hlt.<sup>8</sup> Zwischen 1995 und 2000 wurden 1245 von 2776 Kindern nach ART in die Studie aufgenommen, die ein Geschwisterkind nach spontaner Konzeption hatten. In Summe hatten Kinder nach ART gegen&uuml;ber Kindern nach nat&uuml;rlicher Konzeption ein niedrigeres Gewicht und ein um 2,15 % erh&ouml;htes Fr&uuml;hgeburtsrisiko. Interessant ist die Analyse des &bdquo;within family sample&ldquo; (1245 Kinder, 625 nach ART), denn fast zwei Drittel der Kinder nach ART waren Erstgeborene (62 % ), und das Risiko, ein Mehrling mit niedrigem Gewicht zu sein, war fast 10-mal h&ouml;her. 744 Kinder nach ART waren vor den nat&uuml;rlich empfangenen Geschwistern geboren worden und hatten h&auml;ufiger ein niedriges Gewicht (SGA) und eine erh&ouml;hte Wahrscheinlichkeit, ein LBW-Kind und ein Fr&uuml;hgeborenes zu werden. Von den 464 Kindern mit ART und Geburt nach den nat&uuml;rlichen Geschwisterkindern war der vorherige Zusammenhang viel schlechter wahrzunehmen und umgekehrt proportional zum Geburtsgewicht.<br /> Die Detailanalyse innerhalb der Familien ergab im Vergleich, nach Ber&uuml;cksichtigung von kindlichem Geschlecht und Vorliegen einer Mehrlingsgeburt sowie Geburtsreihenfolge und elterlichen Charakteristika, nur noch geringe und im realen Leben vernachl&auml;ssigbare Unterschiede (&ndash;31 g Gewichtsunterschied und um 1,56 Prozentpunkte mehr Fr&uuml;hgeborene).<sup>8</sup><br /> In einer prospektiven Follow-up-Studie &uuml;ber 7&ndash;8 Jahre in Finnland wurden 255 &bdquo;Singleton&ldquo;(Einling)-ART-Kinder (IVF und ICSI) mit 278 Kindern nach nat&uuml;rlicher Konzeption verglichen.<sup>9</sup> Es fand sich kein Unterschied in der Anzahl sozialer und kognitiver Entwicklungsprobleme, jedoch geschlechterspezifische Unterschiede, und in der ART-Gruppe gab es keine Unterschiede zwischen IVF und ICSI.<sup>9</sup> Bezogen auf die neurokognitive Entwicklung der Kinder nach ART bestehen berechtigte Sorgen. Laut einem &Uuml;bersichtsartikel mit dem interessanten Titel &bdquo;I was born following ART, how will I get on at school?&ldquo; fanden die meisten Studien unter Verwendung verschiedener Testbatterien jedoch keine Unterschiede zwischen Kindern nach ICSI, IVF und nat&uuml;rlicher Konzeption.<sup>10</sup> Bezogen auf die Intelligenzentwicklung nach ART scheint ein minimaler Effekt im Vergleich von Geburtsgewicht, Gestationsalter, sozio&ouml;konomischem Status und elterlichem Ausbildungsniveau zu bestehen.<sup>10</sup></p>

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