Wann Checkpoint-Inhibitor, wann Tyrosinkinase-Inhibitor in der Erstlinientherapie?

<p class="article-intro">In den vergangenen Jahren haben die zielgerichtete Therapie und die Immuntherapie zu einer deutlichen Verbesserung der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom geführt. Der folgende Beitrag gibt einen Überblick über Inhibitoren, die derzeit zum Einsatz kommen.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Cabozantinib und Nivolumab in der Zweitlinie</h2> <p>Im Jahre 2015 wurden zwei randomisierte Studien (CheckMate 025 und METEOR) vorgestellt, die die Effektivit&auml;t der Zweitlinientherapie mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab (CheckMate-025-Studie)¹ oder dem Tyrosinkinase(TK)-Inhibitor Cabozantinib (METEOR-Studie)² im Vergleich zum mTOR-Inhibitor Everolimus untersuchten. Beide Studien ergaben in der Zweitlinie einen &Uuml;berlebensvorteil des PD-1- bzw. TKI-Inhibitors gegen&uuml;ber der systemischen Therapie im Kontrollarm (CheckMate 025: 25 vs. 19,6 Monate f&uuml;r Nivolumab vs. Everolimus; HR: 0,73; bzw. METEOR: 21,4 vs. 16,5 Monate f&uuml;r Cabozantinib vs. Everolimus; HR: 0,66).</p> <h2>Cabozantinib in der Erstlinie</h2> <p>Diese signifikanten &Uuml;berlebensvorteile in beiden Studien trotz intensiv vorbehandelter Patienten resultierten in der Wirksamkeits&uuml;berpr&uuml;fung beider Substanzen auch im Erstlinienansatz. In der CABOSUN- Studie wurden 157 Patienten mit intermedi&auml;rer oder schlechter Prognose entsprechend den IMDC-Kriterien f&uuml;r Cabozantinib (n=79) oder Sunitinib (n=78) randomisiert, wobei der Fokus auf die Prognosegruppen mit der erzielbaren Repr&auml;sentanz der meisten Erstlinienf&auml;lle begr&uuml;ndet wurde.³ Hinsichtlich des medianen progressionsfreien &Uuml;berlebens (PFS, prim&auml;rer Studienendpunkt) war Cabozantinib signifikant &uuml;berlegen (8,2 vs. 5,6 Monate f&uuml;r Cabozantinib vs. Sunitinib; HR: 0,66). Zudem war die unter Cabozantinib beobachtete Remissionsrate (ORR) im Sinne partieller Remissionen (44,3 % ) im Vergleich zum Kompetitor (16,7 % ) deutlich h&ouml;her. Das Langzeit&uuml;berleben (OS, sekund&auml;rer Endpunkt) betrug in einer Zwischenanalyse nach einem Follow-up von 21,4 Monaten und einem Unterschied von vier Todesf&auml;llen 30,3 Monate unter Cabozantinib im Vergleich zu 21,4 Monaten unter Sunitinib. Das Substanz-assoziierte Toxizit&auml;tsspektrum wies keinen klar erkennbaren Unterschied zwischen den beiden Substanzen auf (AE: 98,7 vs. 98,6 % und Grad-3- oder -4-Toxizit&auml;t: 66,7 vs. 68,1 % f&uuml;r Cabozantinib vs. Sunitinib). <br />J&uuml;ngst wurde bei einer hinsichtlich der Bewertung der Langzeit&uuml;berlebensdaten jetzt l&auml;ngeren Nachbeobachtungszeit von 35,4 Monaten die im Rahmen eines unabh&auml;ngigen Reviews erfolgte Reevaluierung der in der CABOSUN-Studie generierten Daten vorgestellt.⁴ Im Hinblick auf die nun f&uuml;r Cabozantinib mit nur noch 20 % angegebene objektive Ansprechrate wurde diese gegen&uuml;ber der Erstvorstellung der Studie deutliche Divergenz nicht auf eine entgegen der durch die Investigatoren vorgenommenen Bewertung nun doch geringere Effektivit&auml;t der Substanz zur&uuml;ckgef&uuml;hrt, sondern mit der vorherigen Fehlbewertung stabiler Krankheitsverl&auml;ufe im Sinne vermeintlicher Partialremissionen erkl&auml;rt. Dar&uuml;ber hinaus erging der Hinweis auf eine unter Cabozantinib insbesondere im Bereich der Target-L&auml;sionen deutlichere Remissionstendenz. <br />Unter Ber&uuml;cksichtigung des sich unter der Therapie mit Cabozantinib oder Sunitinib mit 26,6 und 21,2 Monaten nicht signifikant unterscheidenden medianen Langzeit&uuml;berlebens (HR: 0,80) ist auch &ndash; aufgrund der geringen Fallzahl &ndash; auf die fehlende statistische Power der Studie beim sekund&auml;ren Endpunkt hinzuweisen.</p> <h2>Nivolumab in der Erstlinie</h2> <p>Eine im Vergleich mit Cabozantinib im Rahmen der Therapie von Patienten mit ebenfalls intermedi&auml;rer und schlechter Prognose entsprechend den IMDC-Kriterien h&ouml;here Effektivit&auml;t beschrieb die CheckMate-214-Studie. 1096 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen und entweder mit Sunitinib oder der Kombination aus Nivolumab und dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab behandelt.⁵ Wurden f&uuml;r die genannten Prognosegruppen zus&auml;tzlich zur objektiven Ansprechrate das progressionsfreie und das Langzeit&uuml;berleben als koprim&auml;re Endpunkte definiert, fanden sich im immuntherapeutischen Kombinationsarm neben einer signifikant h&ouml;heren Remissionsrate (42 vs. 27 % ; p&lt;0,001) auch ein &uuml;berlegenes medianes PFS (11,6 vs. 8,4 Monate; HR: 0,82; p=0,03) und OS (26 Monate vs. noch nicht erreicht f&uuml;r Sunitinib vs. Nivolumab/Ipilimumab) (Abb. 1). Lediglich f&uuml;r Patienten mit guter Prognose (22,7 % des Gesamtkollektivs) erwies sich Sunitinib als deutlich wirksamer gegen&uuml;ber der Immuntherapie. <br />Nachdem die EAU-Leitliniengruppe die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab zwischenzeitlich als neuen Standard f&uuml;r die Erstlinienbehandlung von Patienten mit intermedi&auml;rer und schlechter Prognose definierte, erging j&uuml;ngst vonseiten der Europ&auml;ischen Zulassungsbeh&ouml;rde (CHMP) eine mit dem unzureichend definierten Effektivit&auml;tsbeitrag von Ipilimumab begr&uuml;ndete negative Bewertung der Immuntherapie. Demzufolge sehen wir uns mit der merkw&uuml;rdigen Situation konfrontiert, dass eine effektive onkologische Therapieform ihre Zulassung in den USA sowie in Kanada, Australien und der Schweiz erfahren hat, nicht aber in der Europ&auml;ischen Union. Welche Konsequenzen hieraus auch f&uuml;r die Zulassung anderer Substanzkombinationen resultieren, bleibt derzeit nur abzuwarten.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Urologik_Uro_1804_Weblinks_s45_abb1.jpg" alt="" width="1473" height="895" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Motzer RJ et al.: Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373(19): 1803-13 <strong>2</strong> Choueiri TK et al.: Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373(19): 1814-23 <strong>3</strong> Choueiri TK et al.: Overall survival (OS) in METEOR, a randomized phase 3 trial of cabozantinib (Cabo) versus everolimus (Eve) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC). ASCO 2016, Abstr. #4506 <strong>4</strong> Choueiri TK et al.: Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): progression- free survival by independent review and overall survival update. Eur J Cancer 2018; 94: 115-25 <strong>5</strong> Motzer RJ et al.: Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018; 378: 1277-90</p> </div> </p>