Testosteronmangel – Tipps zur korrekten Diagnose und Behandlung

In der klinischen Praxis zeigt sich, dass viele Männer Testosteron ohne klare Indikation einnehmen. Es gibt aber auch einen großen Prozentsatz von Männern, die eine Testosterontherapie benötigen, diese jedoch nicht erhalten.^1,2 Daher ist es wichtig zu erkennen, welche Patienten behandelt werden müssen und wie man dies effektiv und sicher tut.

Die Zahl an Testosteronspiegelbestimmungen hat in den letzten Jahren zugenommen. Empfehlungen der European Association of Urology (EAU)³, der Internationalen Gesellschaft für Studien über den alternden Mann (ISSAM)⁴ sowie der amerikanischen urologischen Gesellschaft (AUA)⁵ zufolge sollten Männer mit niedrigen Testosteronwerten nur dann behandelt werden, wenn gleichzeitig klinische Symptome eines Testosteronmangels vorliegen.

Testosteronproduktion

Im männlichen Körper sezerniert der Hypothalamus pulsierend und zirkadian das Gonadothropin-releasing-Hormon (GnRH). Dieses stimuliert die Freisetzung des follikelstimulierenden Hormons (FSH) sowie des luteinisierenden Hormons (LH) aus der Hypophyse.⁶ LH wandert im Blutkreislauf zu den Leydigzellen des Hodens, wo es sich an die LH-Rezeptoren bindet und eine Reihe von biochemischen Prozessen in Gang setzt, die LDL-Cholesterin in Testosteron umwandeln.⁷ Die normale Testosteronproduktion beim Mann liegt bei ca. 7g/Tag, die Sekretion erfolgt gedämpft, unregelmäßig und pulsierend.⁸

Testosteronwirkungen

Die Diagnose Testosteronmangel ergibt sich aus der Kombination von niedrigem Testosteron UND Symptomen. Tabelle 1 fasst die wichtigsten Symptome und Anzeichen zusammen, die auf einen Testosteronmangel hinweisen.

Es gibt keinen allgemein akzeptierten unteren Grenzwert für normales Testosteron. Die EAU hat einen Cut-off von 12,1 nmol/l für das Gesamtserumtestosteron defiiniert, während die AUA den Cut-off unter 300ng/dl ansetzt.¹⁰

Testosteron zirkuliert im Körper in drei Hauptformen.⁹ Ca. 44% sind fest gebunden an das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG), über 50% sind lose gebunden (hauptsächlich an Albumin) und etwa 3% zirkulieren als freies Testosteron. Die freie und die lose gebundene Testosteronfraktion zusammen werden als bioverfügbares Testosteron bezeichnet. Testosteron wird im Zielgewebe in zwei aktive Hauptmetaboliten umgewandelt. In den meisten peripheren Zielgeweben (Haare, Haut, Prostata) ist die Reduktion von Testosteron zu Dihydrotestosteron (DHT) für die androgene Wirkung erforderlich, im Hoden und in der Skelettmuskulatur ist die Umwandlung in DHT jedoch nicht für die hormonelle Aktivität notwendig. In Knochen und Gehirn wird Testosteron zu Östradiol umgewandelt, welches an den Östrogenrezeptor bindet und eine Stabilisierung der Stimmung, Steigerung der Libido sowie kognitive Effekte bewirkt. Darüber hinaus ist Testosteron auch an der Hämatopoiese und dem Knochenwachstum beteiligt.⁶

Testosteronmangel

Die Diagnose Testosteronmangel ergibt sich aus der Kombination von niedrigem Testosteron UND Symptomen. Tabelle 1 fasst die wichtigsten Symptome und Anzeichen zusammen, die auf einen Testosteronmangel hinweisen.

Es gibt keinen allgemein akzeptierten unteren Grenzwert für normales Testosteron. Die EAU hat einen Cut-off von 12,1nmol/l für das Gesamtserumtestosteron def

Testosteronmessung

Die Testosteron-Labortests sollten die Tagesschwankungen des Testosterons berücksichtigen. In den meisten Fällen sind 2 morgendliche Proben (7.00–11.00 Uhr) ausreichend, sollten aber weitere Bestimmungen nach sich ziehen, falls die Differenz >20% beträgt.¹¹ Es ist jedoch zu beachten, dass sich dieses Tagesmuster der männlichen Testosteronproduktion mit zunehmendem Alter abschwächt.¹² Auch bei akuten Erkrankungen kann das Testosteron bei ein und demselben Probanden abweichen.¹³

Die AUA-Richtlinien empfehlen, die Flüssigchromatografie-Massenspektrometrie zu verwenden, die einen geringeren Variationskoeffizienten hat.³ Laut EAU können sowohl Immunassays als auch auf Massenspektrometrie basierende Assays valide Ergebnisse erbringen, solange sie gut validiert sind.¹

Klassifizierung von Hypogonadismus

Hypogonadismus wird in Abhängigkeit von der Ursache der Anomalien der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse klassifiziert:¹⁴

• Primärer (hypergonadotroper) Hypogonadismus: Die Störung liegt auf Hodenebene.

• Sekundärer (hypogonadotroper) Hypogonadismus: Das Versagen liegt auf Hypothalamus- oder Hypophysenebene.

• Hypogonadismus bei Erwachsenen, spät auftretender Hypogonadismus oder „Late onset“-Hypogonadismus (LOH)

• Männlicher Hypogonadismus aufgrund von Defekten an Androgen-Zielorganen

Diagnose

Anamnese

Um den Hypogonadismus zu klassifizieren und eine mögliche Ursache zu erkennen, ist es wichtig, einige Informationen über die medizinische Vorgeschichte zu sammeln, wie Hodenoperationen oder Hodentraumata. Pharmakologische Behandlungen mit Kortikosteroiden, Missbrauch von Drogen wie Marihuana, Opiaten und Alkohol und eine frühere Behandlung mit oder die Verwendung von Testosteron sowie der Missbrauch anaboler Steroide sollten ebenfalls bei der Anamneseerhebung Berücksichtigung finden.¹⁵ Einige Anzeichen wie Wachstumsstörungen, Anosmie (im Zusammenhang mit dem Kalmann-Syndrom) oder Sehstörungen (Prolaktinome) können die Diagnose einer Hypophysenstörung nahelegen.

Labor

Der grundlegende Labortest ist die Bestimmung der Gonadotropine (LH und FSH), der zwischen primärem und sekundärem Hypogonadismus unterscheiden hilft. Bei Diskrepanzen zwischen dem Gesamttestosteronspiegel und den genannten Symptomen sollten SHBG und freies Testosteron getestet werden, da ein subklinischer Testosteronmangel (durch ein erhöhtes nicht bioverfügbares Testosteron) übersehen werden könnte.

Primärer Hypogonadismus:

Der Ausfall liegt auf Hodenebene, daher wird kein Testosteron produziert. Die Achse wird nicht auf Hypophysenebene gehemmt, daher sind FSH und LH erhöht.

Sekundärer Hypogonadismus:

Es findet keine Sekretion von Gonadotropinen statt, weil eine Störung auf Hypothalamus- oder Hypophysenebene vorliegt, und folglich kommt es auch zu keiner Testosteronsekretion. In diesen Fällen muss das Prolaktin (PRL) bestimmt werden, da Prolaktinome eine Ursache für sekundären Hypogonadismus sein können. Liegt der Testosteronspiegel unabhängig vom PRL-Wert unter 150ng/dl, muss ein MRT durchgeführt werden, da ein nicht sezernierendes Adenom die Ursache sein kann.

Altershypogonadismus oder „Late onset“-Hypogonadismus (LOH):

SHBG steigt mit dem Alter an. Manchmal kommt es trotz normalen Testosterons zu einer Abnahme des freien Testosterons oder des bioverfügbaren Testosterons, was zu Symptomen des niedrigen Testosterons führt.

Defekte an Androgen-Zielorganen:

Diese repräsentieren im Wesentlichen seltene Defekte. Es gibt AR-Defekte mit komplettem, partiellem und minimalem Androgeninsensitivitäts-Syndrom, Reifenstein-Syndrom, bulbospinale Muskelatrophie (Kennedy-Syndrom) wie auch den 5α-Reduktasemangel.¹⁴

Komorbiditäten

Niedrige Testosteronwerte stehen oft im Zusammenhang mit anderen Komorbiditäten, die bei diesen Patienten erkannt werden sollten. So haben Patienten mit niedrigen Testosteronwerten ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Die aktuelle Literatur hat durchgängig gezeigt, dass niedriges Testosteron mit einer erhöhten Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten kardialen Ereignissen („major adverse cardiac events“, MACE) verbunden ist. Eine höhere Atheroskleroserate sowie eine höhere kardiovaskuläre und Gesamtmortalität sind ebenfalls beschrieben.¹⁶

Die Komponenten des metabolischen Syndroms können zur Entwicklung eines Testosteronmangels beitragen und umgekehrt.¹⁷ Das Fettgewebe fungiert dabei als endokrines Gewebe.^{18, 19} Aromataseaktivität in Adipozyten wandelt Testosteron in Östradiol um, was zu einem niedrigen Testosteronspiegel führt, der eine höhere Triglyzerid- und Lipaseaktivität begünstigt. Außerdem fördert niedriges Testosteron auch die vermehrte Bildung von Adipozyten. Das Fettgewebe sezerniert entzündliche Zytokine, fördert die endotheliale Dysfunktion und kardiovaskuläre Erkrankungen.

Management

Männer mit Testosteronmangel sollten dahingehend beraten werden, dass eine Modifikation des Lebensstils das Potenzial hat, das Gesamttestosteron zu erhöhen und/oder die Symptome zu reduzieren.³ Eine signifikante Verbesserung des Testosteronspiegels tritt erst ein, wenn der Patient 5–10% seines Körpergewichts reduziert.^{20, 21} Zu den Modifikationen des Lebensstils gehören auch Schlafhygiene, Stressabbau, regelmäßiger Sport, gesunde Ernährung und wenn möglich die Vermeidung von Medikamenten, die die Testosteronwerte beeinfussen können.

Die Patienten sollten vor einer Testosteron-Substitutionsbehandlung über Folgendes informiert werden:

• Eine Testosterontherapie erhöht weder das Risiko für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms noch führt sie zu aggressiveren Prostatatumoren.²² Bei lokalisiertem Prostatakrebs kann eine vorsichtige Therapie unter engmaschiger Kontrolle durch einen Urologen eingeleitet werden.²³ Bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom dagegen ist eine Testosteronbehandlung klar kontraindiziert.

• Es gibt keine ausreichende Evidenz dafür, dass eine Behandlung, die das Testosteron in den physiologischen Normalbereich substituiert, mit dem Auftreten größerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) verbunden ist.²⁴ Es ist jedoch anzumerken, dass die FDA (Food and Drug Administration) im Jahr 2015 eine Warnung ausgesprochen hat, nachdem sie fünf Beobachtungsstudien und zwei Metaanalysen überprüft hatte.

• Publizierte Daten zeigen eine signifikante Verbesserung der depressiven Symptome bei Männern, die mit einer Testosterontherapie behandelt werden.^{25, 26}

Vor dem Beginn der Therapie ist es wichtig, Folgendes auszuschließen:¹⁴

• Der Hämatokrit des Patienten sollte unter 50% liegen, um das Risiko für eine behandlungsbedingte Polyzythämie zu vermeiden.

• Bei aktuellem Kinderwunsch ist eine Substitutionsbehandlung mit Testosteron kontraindiziert.

• Prostatakarzinom muss ausgeschlossen werden. Daher ist die Bestimmung des Baseline-PSA vor der Behandlung obligatorisch. Im Falle eines lokalisierten Prostatakarzimoms kann unter Aufsicht eines Urologen eine Therapie angedacht werden.

• Vorgeschichte von Brustkrebs

• Schwere Herzinsuffizienz (Grad IV nach NYHA-Klassifikation)

Therapie

Das Ziel der Therapie sind die Normalisierung des Testosterons (auf das mittlere Drittel des Normalbereichs) UND die Verbesserung der Anzeichen und Symptome. Wenn keine Besserung der Anzeichen/Symptome eintritt, muss die Fortführung der Therapie neu bewertet werden und andere Maßnahmen müssen in Betracht gezogen werden.

Testosteron gilt als das für die Substitutionstherapie bei hypogonadalen Männern am besten geeignete Androgen. Der Grund hierfür liegt darin, dass Testosteron in DHT und Östradiol umgewandelt werden kann und somit bei der Langzeitbehandlung das volle Wirkspektrum entwickelt.

Bei der Erstbehandlung wird empfohlen, mit einer kurz wirksamen Depotgabe zu beginnen, damit bei Auftreten von Nebenwirkungen die Therapie angepasst oder abgebrochen werden kann. Die folgenden Präparate sind in Österreich erhältlich.

Testosteron-Präparate

Testosteron-Undecanoat oral (Andriol-Testocaps® 40mg)

Das am weitesten verbreitete und sicherste System zur oralen Verabreichung. Es verursacht selten einen Anstieg des Testosteronspiegels über den mittleren Bereich hinaus und ist daher selten mit Nebenwirkungen verbunden. Als Vorteil wird nach oraler Einnahme ein Großteil in das lymphatische System aufgenommen und somit die First-Pass-Inaktivierung durch die Leber teilweise umgangen. Andriol-Testocaps müssen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Resorption zu verbessern. Die Dosierung ist generell dem individuellen Ansprechen der Patienten anzupassen. In der Regel ist eine Anfangsdosis von 120–160mg täglich für 2–3 Wochen gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 40–120mg täglich ausreichend.

Testosteron-Undecenoat intramuskulär (Nebido 1000mg/4ml® Injektionslösung)

Diese wird alle 10–14 Wochen verabreicht. Die Spitzenkonzentration wird ungefähr nach 7 Tagen erreicht, mit einem mittleren Gesamtmedianwert von 476ng/dl in Woche 10. Der wichtigste Vorteil ist ein gleichbleibender Testosteronspiegel ohne Fluktuation. Häufige unerwünschte Wirkungen sind Schmerzen an der Applikationsstelle, Akne und Müdigkeit. Es gibt jedoch ein Risiko für pulmonale Mikroembolien aufgrund der ölbasierten Zubereitung. Deshalb muss Nebido, wie alle öligen Lösungen, auf jeden Fall intramuskulär und sehr langsam injiziert werden (2 Minuten lang). Die langsamen intramuskulären Injektionen führen auch zu höheren Raten von Polyzythämie im Vergleich zu transdermalen Therapien. Auch über anaphylaktische Reaktionen auf die Benzylbenzoat-Komponente des Präparats wurde berichtet. Daher sollten die Patienten 30 Minuten nach der Injektion in einer medizinischen Einrichtung überwacht werden.

Transdermales Testosteron in Gelform (Androgel®, Testogel®, Testavan®)

Dieses wird einmal täglich auf die saubere, trockene Haut, vorzugsweise auf die Schulter aufgetragen. Ungefähr am 2. Tag der Behandlung erreichen die Testosteron-Plasmaspiegel ein Fließgleichgewicht („steady state“). Die Spiegel kehren ungefähr 4 Tage nach Absetzen auf den Ausgangswert zurück. Da bei der transdermalen Applikation von Testosteron die Möglichkeit einer Übertagung auf anderen Personen besteht, müssen die Patienten darüber informiert werden, insbesondere bei Kontakt mit Kindern und Frauen diesbezüglich vorsichtig zu sein.

Alternativen zu Testosteronpräparaten

Wie bereits erwähnt ist Testosteron kontraindiziert bei Patienten mit aktuellem Kinderwunsch. In diesen Fällen sollte eine hCG-Behandlung (Pregnyl® 5000IE) als erste Option in Betracht gezogen werden. Deren Mechanismus ist die Stimulation der Testosteronproduktion der Leydigzellen. Die Standarddosis von 1500–5000IU wird zweimal wöchentlich intramuskulär oder subkutan verabreicht.

Anti-Östrogen (Clomiphen) und Antiaromatase (Anastrozol) sind weitere Optionen für hypogonadale Patienten, obwohl die Evidenz begrenzt ist.

Nachsorge

Eine regelmäßige Nachsorge ist bei diesen Patienten erforderlich. Eine Verbesserung der Lebensqualität und der depressiven Stimmung können bereits nach einem Monat nachweisbar sein, während Veränderungen bei der erektilen Dysfunktion und der Ejakulation bis zu 6 Monate dauern können. Es wird empfohlen, das Ansprechen auf die Behandlung drei, sechs und zwölf Monate nach Beginn der Behandlung und danach jährlich zu überprüfen.

Die Nachbeobachtung sollte Testosteronspiegel, Hämatokrit, PSA und eine Neubewertung des kardiovaskulären Status sowie der unerwünschten Wirkungen umfassen. Die Knochendichte (BMD, „bone mass density“) sollte nur bei Männern überwacht werden, deren BMD vor Beginn der Behandlung abnormal war. Eine Abnahme der BMD in der Lendenwirbelsäule kann nach 6 Monaten nachweisbar sein und kann über 3 weitere Jahre fortbestehen.

Zusammenfassung

Eine Testosterontherapie wird bei Männern empfohlen, bei denen ein Hypogonadismus klinisch und durch labormedizinische Tests gesichert ist und die keine Kontraindikationen gegen die Behandlung aufweisen. Die Behandlung soll überwacht werden. Falls keine Besserung der Symptome eintritt, soll die Behandlung abgebrochen werden.

Literatur: