Inhibition der VEGF-A- und Interleukin-8-Signalkette und Antiandrogene beim Prostatakarzinom

Maxwell et al. berichten über neue Erkentnisse über Antiandrogene und Zytokine beim Prostatakarzinom. Die Expression des Androgenrezeptors beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom ist in der Regel hoch, mit Ausnahme von neuroendokrinen Tumoren. Der Androgenrezeptor ist oft sehr sensitiv und könnte mit geringen Mengen von Androgen aktiviert werden. Es ist bekannt, dass die Funktion des Androgenrezeptors von einigen Zytokinen gesteuert werden könnte. Dazu gehören Interleukin 6 (IL-6) und Interleukin 8 (IL-8). Die beiden Zytokine stimulieren die Funktion des Rezeptors und das Tumorwachstum. Die Expression von IL-6 und IL-8 steigt im Serum und Gewebe bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, daher sind die Versuche in dieser Arbeit klinisch relevant. In dieser Publikation von der Gruppe von David Waugh wurden die Ergebnisse von früheren Studien erweitert und die Bedeutung der Inhibition von IL-8 und VEGF („vascular endothelial growth factor-A“) für Antiandrogene wurde untersucht. Die Behandlung des Prostatakarzinoms durch Enzalutamid könnte in der Anfangsphase zu einer Inhibition von IL-8 und VEGF führen. Nach 28 Tagen ist eine weitere Gabe von Anti-VEGF notwendig, um die Bildung von neuen Blutgefäßen zu inhibieren. Diese Studien mit der Kombination von Enzalutamid und Anti-VEGF wurde mit LNCaP-Tumoren in vivo durchgeführt.

Die Ergebnisse dieser wissenschaftlichen Arbeit zeigen, dass die Therapie des Prostatakarzinoms in der hypoxischen Umgebung eine Zusatzbehandlung gegen IL-8 und VEGF benötigt. Die Behandlung von Tumoren erfolgte mit Anti-IL-8- und VEGF- Antikörpern. In der hypoxischen Umgebung kommt es auch zu einer erhöhten Expression von Androgenrezeptoren. Dadurch konnte auch IL-8 aktiv die Tumorproliferation fördern. Die gleichzeitige Unterbrechung der Signalkette von IL-8 und VEGF ermöglicht eine konsistente Inhibition der Tumorzellen durch Enzalutamid. Die Inhibition von IL-8 und VEGF nach 14 Tagen Behandlung konnte als effektiv bezeichnet werden.

Ähnliche Experimente wurden auch in Enzalutamid-resistenten LNCaP-Tumoren durchgeführt. Es wurden in der Literatur unterschiedliche Mechanismen der Enzalutamidresistenz beschrieben. Einige Enzalutamid-resistente Tumoren weisen auch Androgenrezeptormutationen auf. In anderen Tumoren kommt es zu einer vermehrten Expression von kurzen Androgenrezeptoren, welche ohne Testosteron aktiviert werden können. Eine Therapie für die Enzalutamidresistenz ist noch nicht etabliert worden. Anti-IL-8- und Anti-VEGF-Behandlung konnte zu einer neuen therapeutischen Antwort nach der Behandlung mit Enzalutamid führen. Eine Kombination von Enzalutamid mit entweder Anti-VEGF- oder Anti-IL-8-Antikörpern führt zu einer starken Reduktion der Tumormasse.

Kommentar

Die Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms mit Enzalutamid hat zu wesentlichen Vorteilen für die Patienten geführt. Es gibt jedoch mehrere Faktoren, welche die Effizienz der Enzalutamidtherapie reduzieren. Zu diesen Faktoren gehören IL-8 und VEGF. Die beiden Substanzen führen zur Bildung von neuen Blutgefäßen. Die Ergebnisse dieser Studie haben auch Bedeutung für andere Antiandrogene, welche für die Therapie des Prostatakarzinoms verwendet werden. Diese Kombinationsbehandlung, wie in der Studie beschrieben, könnte auch zu einer Inhibition des konstitutiv-aktiven Androgenrezeptors AR-V7 führen. In weiteren Studien sollte auch die Rolle des IL-8-Rezeptors CXCR2 in der Therapie untersucht werden. CXCR2 ist vor allem für die neuroendokrine Differenzierung des Prostatakarzinoms verantwortlich. Neuroendokrine Prostatakarzinome werden zurzeit mit besonderem Interesse untersucht, weil antiandrogene Therapie keine Effekte auf diese Tumoren hat.

Obwohl es bekannt ist, dass die Androgene zu einer Stimulation des VEGF beim Prostatakarzinom führen können, haben die klinischen Studien mit dem Ziel, VEGF zu inhibieren, nicht zum erwarteten Erfolg geführt. So wurden die Phase-III-Studien mit Bevacizumab, Sunitinib und Lenalidomid vorzeitig unterbrochen. Die Ergebnisse dieser Arbeit, welche eine Doppelinhibition von IL-8 und VEGF beschreiben, sollten in klinischen Studien verwendet werden. Ein wichtiger Aspekt dieser Studie ist auch der Fokus auf die Tumorumgebung, in welcher mehrere Faktoren beschrieben worden sind, die die Angiogenese regulieren. Es ist zu erwarten, dass weitere klinische Translation von Ergebnissen von Maxwell et al. möglich sein wird.