Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab: vom metastasierten zum kurativen Setting

Innerhalb der letzten zwei Jahre hat die Kombination aus dem Nectin-4-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab die platinbasierte Chemotherapie als Erstlinienstandard beim metastasierten Urothelkarzinom abgelöst. Mit EV-303 und EV-304 liegen nun auch im perioperativen Setting für Cisplatin-ungeeignete und für Cisplatin-fitte Patient:innen positive Phase-III-Daten vor.

Die systemische Therapie des Urothelkarzinoms (UC) war lange von einem einzigen Wirkprinzip bestimmt. Mit Gemcitabin/Cisplatin bzw. MVAC lag das mediane Gesamtüberleben (OS) im metastasierten Stadium bei 14–15 Monaten.¹ Gleichzeitig können bis zu 50% der Patient:innen keine Cisplatin-haltige Chemotherapie erhalten – hauptsächlich aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion oder weiterer Kriterien (ECOG ≥2, Polyneuropathie, Hörminderung ≥Grad 2, Herzinsuffizienz NYHA ≥III).² Die Checkpoint-Inhibition brachte als Erhaltungstherapie nach Platin und in Kombination mit Cisplatin/Gemcitabin (CheckMate 901³) inkrementelle Verbesserungen, erreichte aber jeweils nur jenen Anteil an Patient:innen, die eine Chemotherapie überhaupt tolerieren.

EV-302/KEYNOTE-A39: der Erstlinienstandard beim metastasierten UC

EV-302 randomisierte 886 Patient:innen mit unbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (la/mUC) zu Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab (EV+P) vs. platinbasierte Chemotherapie. In der Primäranalyse verdoppelte die Kombination nahezu sowohl das progressionsfreie Überleben (12,5 vs. 6,3 Monate; HR: 0,45) als auch das Gesamtüberleben (OS 31,5 vs. 16,1 Monate; HR: 0,47); die Ansprechrate lag bei 67,7% vs. 44,4%, die Rate kompletter Remissionen bei 29,1% vs. 12,5%.⁴ Das beim ASCO 2026 präsentierte Update nach median 42,8 Monaten bestätigt die Robustheit der Daten: medianes OS 33,6 vs. 15,9 Monate (HR: 0,53), 42-Monats-OS 44,0% vs. 24,6%.⁵ Bemerkenswert ist die Dynamik des Ansprechens – rund zwei Drittel der kompletten Remissionen entwickelten sich erst im Verlauf aus einer partiellen Remission, und in dieser Gruppe waren nach 3,5 Jahren noch über 80% am Leben.

Entscheidend ist auch, dass EV+P keine Biomarkerselektion erfordert und weitgehend unabhängig von der Nierenfunktion einsetzbar ist. Es gibt nur wenige absolute Kontraindikationen – relevant sind vor allem eine unkontrollierte Leberfunktionsstörung, eine ausgeprägte Polyneuropathie sowie Kontraindikationen gegen eine Immuntherapie.

Wie gut sich diese Ergebnisse in den klinischen Alltag übertragen lassen, zeigt die österreichische Registerauswertung mit 203 erstlinientherapierten Patient:innen aus 20 Zentren.⁶ Die Kohorte war deutlich komorbider als das Studienkollektiv: medianes Alter 70 Jahre, 33,5% ≥75 Jahre, 46,3% mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz. Dennoch lag die Ansprechrate bei 63,6% (21,5% komplette, 42,1% partielle Remissionen). Ein Argument dafür, auch älteren und komorbiden Patient:innen diese Therapie nicht vorzuenthalten.

Der Sprung ins perioperative Setting

EV-303/KEYNOTE-905 untersuchte perioperatives EV+P (drei neoadjuvante Zyklen, radikale Zystektomie mit pelviner Lymphadenektomie, anschließend adjuvante Fortführung) gegen die alleinige Operation bei 344 Cisplatin-ungeeigneten bzw. ablehnenden Patient:innen. Das mediane ereignisfreie Überleben (EFS) war nicht erreicht vs. 15,7 Monate (HR: 0,40), das mediane OS nicht erreicht vs. 41,7 Monate (HR: 0,50), die pathologische Komplettremissionsrate (pCR) lag bei 57,1%.⁷ Auf dieser Basis erfolgte im Juni 2026 die EU-Zulassung für Cisplatin-ungeeignete Patient:innen.

EV-304/KEYNOTE-B15 adressierte jene Population, in der die neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie für die letzten Jahre der Standard war. 808 Cisplatin-fitte Patient:innen erhielten entweder vier neoadjuvante Zyklen EV+P mit adjuvanter Fortführung oder vier Zyklen Gemcitabin/Cisplatin mit anschließender Zystektomie und Beobachtung. Nach median 33,6 Monaten war das mediane EFS im EV+P-Arm nicht erreicht vs. 48,5 Monate (HR: 0,53; 2-Jahres-EFS 79,4% vs. 66,2%), die OS-Rate signifikant verbessert (HR: 0,65; 24-Monats-OS 86,9% vs. 81,3%), die pCR-Rate betrug 55,8% vs. 32,5% und die Rate des Downstagings auf <pT2N0 63,7% vs. 45,2%.⁸ Die Zystektomieraten waren mit 86,7% vs. 89,6% vergleichbar – die Operabilität wurde also nicht kompromittiert. Die FDA erweiterte die Zulassung im Juli 2026 auf alle zystektomiefähigen Patient:innen unabhängig von der Cisplatin-Eignung; die europäische Zulassung wird noch erwartet.

Die Wirksamkeit ist mit einer relevanten Toxizität assoziiert: Ereignisse Grad ≥3 traten bei 55,9% (EV-302) bzw. 75,7% (EV-304) auf. Im Vordergrund stehen Hautreaktionen, periphere Polyneuropathie (PNP), Diarrhö und immunvermittelte Ereignisse. Die Polyneuropathie nimmt dabei kumulativ mit Therapiedauer und Gesamtdosis zu: In der EV302-Studie hatten über 50% der Patient:innen eine PNP (jeglicher Grad); die mediane Zeit bis zu einer PNP Grad ≥2 beträgt beim la/mUC sechs Monate, und während unter fixer perioperativer Zyklenzahl 14% eine Grad-2-PNP entwickeln, sind es unter Therapie bis zum Progress 36%. Da die PNP häufig nur teilreversibel ist, scheinen ein strukturiertes und frühzeitiges Nebenwirkungsmanagement sowie eine Bereitschaft zu Dosisreduktion und ggf. Therapieunterbrechung entscheidend zu sein.

Tab. 1: Die drei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien zu Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab (EV+P)

Offene Fragen und Tumorboard

Offen bleiben zentrale Fragen: Wie groß ist der Beitrag der adjuvanten Phase? Genügen drei statt vier neoadjuvante Zyklen? Wie sequenzieren wir im Rezidiv nach perioperativem EV+P – die Platin-Chemotherapie rückt hier vorübergehend in die Zweitlinie zurück. Und wo positioniert sich das NIAGARA-Regime (perioperatives Durvalumab plus Gemcitabin/Cisplatin), das seit 2025 in Europa zugelassen ist und gute Ergebnisse liefert?⁹ Perspektivisch wird die Biomarker-gestützte Selektion an Bedeutung gewinnen – unter anderem ctDNA-basierte Strategien, HER2-Expression sowie FGFR3-Alterationen.^10,11

Weiterhin gilt: Die Indikationsstellung gehört in ein interdisziplinäres uroonkologisches Tumorboard und Patient:innen sollten, wo möglich, in klinische Studien eingebracht werden.