Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab – „the rising star“ in der Erstlinie beim metastasierten Urothelkarzinom im Cisplatin-unfitten Status?

Die ersten Daten zur Keynote-869-/EV-103-Kohorte-K-Studie wurden rezent am ESMO 2022 präsentiert. Die Studie basiert auf den vielversprechenden Daten der EV-103-Kohorte-A, in welcher Enfortumab Vedotin (EV) + Pembrolizumab (Pembro) als Kombination bei Cisplatin-unfitten Patienten in der Erstlinie bereits eine objektive Ansprechsrate (ORR) von 73,3% erzielten und davon eine komplette Remission (CR) bei 15,3%.

Keynote-869 ist eine Phase-Ib/II-Studie, in der insgesamt 151 Cisplatin-unfitte Patienten eingeschlossen wurden. Es folgte eine 1:1-Randomisierung (EV vs. EV + Pembro). Der primäre Endpunkt war eine ORR nach RECIST-Leitline (v1.1). Sekundäre Endpunkte waren die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Der Hauptgrund der „cisplatin-ineligibility“ war mit >60% eine reduzierte Nierenfunktion (CrCI 30–60ml/min). Mehr als 80% aller Patienten hatten viszerale Metastasen, ca. 40% aller Patienten zeigten einen positiven PD-L1-Status (CPS≥10). Die ORR lag bei 64,5% (EV + Pembro) und bei 45,2% (EV).

Bei 97,1% aller Patienten konnte PD-L1 unabhängig unter EV + Pembro eine Tumorreduktion erzielt werden. 65,4% aller Responder zeigten nach 12 Monaten weiterhin ein Ansprechen (Tab. 1). Das mediane PFS ist noch nicht erreicht, das mediane OS lag bei fast 2 Jahren mit genau 22,3 Monaten. Schwere therapieinduzierte Nebenwirkungen (NW) zeigten immerhin 23,7% aller Patienten unter EV + Pembro und 15,1% unter EV. Nicht zu unterschätzen sind therapieinduzierte NW, welche zum Tod unter EV + Pembro bei 3,9% führten (Pneumonitis, ARDS und Sepsis). Die häufigsten Nebenwirkungen waren kongruent mit der EV-301-Studie und beinhalteten das Fatiguesyndrom, Hautveränderungen, periphere Neuropathien und Hyperglykämien.

Tab. 1: Gegenüberstellung der Ergebnisse von EORTC 30986, KN-052, IMvigot210, EV-103 Kohorte K beim metastasierten Urothelkarzinom im Cisplatin-unfitten Status (nach DeSantis et al. 2012, O’Donnell PH et al. 2021, Rosenberg JE et al. 2021 und Rosenberg JE et al. 2022)

Kommentar

Die Tatsache, dass ca. 50% aller Patienten im metastasierten Status als Cisplatin-unfit laut Galsky-Kriterien eingestuft werden, stellt uns in der klinischen Praxis vor große Herausforderungen. Alternative therapeutische Konzepte in der Gruppe der Cisplatin-unfitten Patienten zeigen jedoch im Vergleich zur Cisplatin-haltigen Chemotherapie bis dato ein geringeres Ansprechen und somit ein kürzeres Überleben. Carboplatin-basierende Chemotherapien wie Gemcitabin/Carboplatin oder M-CAVI (EORTC 30986) sowie Checkpoint-Inhibitoren mit Pembrolizumab (Keynote-052) und Atezolizumab (Imvigor-210-Kohorte-1) als Monotherapie bei PD-L1-positiven Patienten (CPS ≥10 bzw. IC-Score ≥5) bilden in dieser Gruppe den derzeitigen Standard in der Erstlinie. Neue Hoffnung in der therapeutischen Landschaft bei Cisplatin-unfitten Patienten zeigen die Daten der Keynote-869-Studie mit der Kombination aus Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab. In dieser Phase-Ib/II-Studie wurden erstaunliche objektive Ansprechraten von >60% erzielt, davon 10% mit kompletter Remission. Im Unterschied zur Carboplatin-haltigen Chemotherapie und Immunmonotherapie (medianes OS: 9–16 Monate) lag das mediane Gesamtüberleben bei EV + Pembrolizumab bei unglaublichen 22,3 Monaten. Dennoch sind die therapieinduzierten Nebenwirkungen nicht zu unterschätzen und benötigen eine sehr gute Patienten-Arzt-Compliance.