Blasenkarzinom: Einfluss tumorinfiltrierender Immunzellen auf die BCG-Therapie

<p class="article-intro">Die intravesikale BCG-Induktions- und -Erhaltungstherapie über zwei bis drei Jahre ist derzeit die adjuvante Standardtherapie beim nicht muskelinvasiven High-Risk-Urothelkarzinom der Blase laut der EORTC-Risikostratifikation (pT1-Karzinome, High-Grade-Tumoren, Carcinoma in situ (CIS) und multiple, rezidivierende, >3cm große pTa-G1/G2-Tumoren).^{1, 2} </p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Ungef&auml;hr 20&ndash;30 % der Patienten sind &bdquo;BCG-Versager&ldquo;, die trotz konsekutiver radikaler Zystektomie durch die Zeitverz&ouml;gerung ein schlechteres postoperatives onkologisches Outcome zeigen k&ouml;nnen.</li> <li>Trotz der therapeutischen Einf&uuml;hrung von BCG beim Blasenkarzinom von Morales et al im Jahre 1976³ gibt es bis dato noch keine genauen und effizienten Biomarker.</li> <li>Biomarker w&auml;ren klinisch von gro&szlig;er Bedeutung, um die Patienten idealerweise bereits vor Beginn der BCG-Therapie zu selektieren und somit zu eruieren, wer am meisten von einer blasenerhaltenden Strategie mittels BCG-Therapie oder von einer sofortigen radikalen Zystektomie profitiert.</li> <li>Verschiedene Immunzellsubpopulationen im Tumormikromilieu scheinen einen signifikanten Einfluss auf das Ansprechen auf BCG-Therapie beim Blasenkarzinom zu haben.</li> <li>Weitere prospektive und multizentrische Studien sind notwendig, um diese ersten Ergebnisse zu pr&uuml;fen und zu best&auml;tigen.</li> </ul> </div> <p>Trotz hoher Ansprechraten zeigen ca. 20&ndash;30 % aller Patienten einen &bdquo;BCG failure&ldquo; bzw. einen BCG-refrakt&auml;ren Tumor. Obwohl die BCG-Therapie beim Blasenkarzinom bereits 1976 von Morales et al eingef&uuml;hrt worden ist,³ ist der genaue BCG-induzierte Anti-Tumor-Mechanismus noch nicht vollst&auml;ndig gekl&auml;rt. Eine pr&auml;dominante Th1-Immunaktivierung mit einer verbesserten Erkennung von Tumorzellen durch Effektor-T-Zellen in der Blasenwand scheint f&uuml;r das BCG-Ansprechen entscheidend zu sein.⁴ Bis dato gibt es noch keine eindeutigen klinischen Biomarker zur genauen Stratifizierung von Patienten, die am meisten von einer blasenerhaltenden Strategie mittels BCG-Immuntherapie oder von einer sofortigen radikalen Zystektomie profitieren w&uuml;rden.</p> <h2>Erster Hinweis: Immunzellen im Tumormikromilieu</h2> <p>Eine retrospektive Studie⁵ untersuchte bei insgesamt 40 Patienten (29 BCG-Responder, 11 BCG-Versager) mit einem prim&auml;ren nicht muskelinvasiven High-Risk-Blasentumor und konsekutiver BCG-Induktionstherapie das pr&auml;therapeutische Tumormikromilieu. Mittels Immunhistochemie wurden unterschiedliche tumorinfiltrierende Immunzellen (B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, regulatorische T-Zellen und tumorassoziierte Makrophagen) in vier verschiedenen Tumorebenen (Lamina propria ohne Invasion, Invasionsfront, papill&auml;res Tumorstroma und neoplastisches Urothel) quantifiziert. Wir konnten zeigen, dass in Abh&auml;ngigkeit von der untersuchten Subpopulation die Immunzellen im Tumormikromilieu einen Einfluss auf das BCG-Ansprechen zeigten: Bei BCG-Versagern wurde eine signifikant h&ouml;here Zahl an regulatorischen T-Zellen (Tregs) und tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) best&auml;tigt, w&auml;hrend die Anzahl an CD4+-T-Zellen geringer war im Vergleich mit den BCG-Respondern. Patienten mit Blasenkarzinom zeigten zudem eine intratumorale Th2-Dominanz, interessanterweise vor allem jene Patienten mit BCG-Ansprechen. Diesbez&uuml;glich wurde eine prospektive Folgestudie eingeleitet, um diese gezeigte Th2-Dominanz im Tumormikromilieu vor BCG-Therapie mit dem funktionellen Immunstatus (Th1 vs. Th2) w&auml;hrend der BCG-Induktionstherapie zu vergleichen. Hierbei werden sowohl verschiedene Th1 (IL-2, IL-12, IFN-&gamma;) und Th2 (IL-4, IL-10), Zytokine als auch Neopterin und der Tryptophanabbau im Serum bestimmt und zudem FACS-Analysen (FACS = &bdquo;fluorescence-activated cell sorting&ldquo;) von gesammelten peripheren Blutproben zu verschiedenen Zeitpunkten (vor, w&auml;hrend und nach BCG-Induktion) durchgef&uuml;hrt.⁶</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Babjuk M et al: European Association of Urology: EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2013. Eur Urol 2013: 64: 639-53 <strong>2</strong> Sylvester RJ et al: Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta, T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006; 49: 466-77 <strong>3</strong> Morales A et al: Intracavitary bacillus calmette-gu&eacute;rin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol 1976; 116: 180-3 <strong>4</strong> Saint F et al: Evaluation of cellular tumour rejection mechanisms in the peritumoral bladder wall after bacillus calmette-gu&eacute;rin treatment. BJU Int 2001; 88: 602-10 <strong>5</strong> Pichler R et al: Tumor-infiltrating immune cell subpopulations influence the oncologic outcome after intravesical bacillus calmette-gu&eacute;rin therapy in bladder cancer. Oncotarget 2016; 7: 39916-30 <strong>6</strong> Pichler R et al: Intratumoral Th2 predisposition combines with an increased Th1 functional phenotype in clinical response to intravesical BCG in bladder cancer. Cancer Immunol Immunother; under review</p> </div> </p>