Großzellige B-Zell- und Mantelzell-lymphome: CAR-T-Zell-Therapie
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Die autologe Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie hat zu einem Paradigmenwechsel in der Therapielandschaft des rezidivierten bzw. refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) und Mantelzelllymphoms (MCL) geführt, nachdem ca. 30–40% der Hochrisikopatient:innen damit Langzeitremissionen erreichen können. Langzeitdaten der Zulassungsstudien und Real-World-Daten bestätigen die Wirksamkeit der vier zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte und unterstreichen deren Unterschiede bzw. Limitationen.
Keypoints
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Überlebensplateaus aus Langzeitdaten der drei Zulassungstudien für Anti-CD19-CART-Zellen ab der Drittlinie und RWE bestätigen das kurative Potenzial für Patient:innen mit r/r LBCL.
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Axicabtagen-ciloleucel und Lisocabtagen-maraleucel zeigen sich bei primär refraktären r/r LBCL und Frührezidiven <12 Monate in großen Phase-III-Studien der Hochdosischemotherapie und autologer SCT signifikant überlegen, mit einem OS-Vorteil für Axi-cel nach vier Jahren.
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Brexucabtagen-autoleucel erreicht nach zwei Vortherapien inkl. BTKI hohe Remissionsraten beim r/r MCL inkl. Hochrisikomerkmale.
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Da die Mehrzahl der Patient:innen mit r/r NHL dennoch langfristig relapsiert, sind neue Therapiestrategien und Patient:innenselektion auf Basis der Biologie und Prognosefaktoren der CAR-T-Zell-Therapie notwendig.
Die autologe Anti-CD19(„chimeric antigen receptor 19“)-T-Zell-Therapie ist eine innovative Form der adoptiven Zelltherapie, bei der autologe T-Zellen durch eine Transduktion ex vivo mit genetisch modifizierten chimären Antigen-Rezeptoren (CAR) MHC-unabhängig an CD19 von NHL-Zellen binden und eine Immunantwort bewirken.1–4 Die aktuell zugelassenenen Anti-CD19-CAR-Konstrukte beim rezidivierten/refraktären Non-Hodgkin-Lymphom (r/r NHL) ähneln sich als Zweitgenerations-CAR in ihrem Grundaufbau, zeigen aber Unterschiede, v.a. in der kostimulatorischen Domäne (CD28 bzw. 4-1BB) sowie in der T-Zell-Selektion beim Endprodukt.2,5–8
Nach Leukapherese braucht es von Österreich aus für die Transfektion sowie Expansion der CAR-T-Zellen aktuell ca. 3,5 Wochen bis zur Reinfusion („vein-to-vein time“). Die Akuttoxizitäten nach CAR-T-Zell-Therapie beinhalten durch die Freisetzung von Zytokinen das Zytokinfreisetzungssyndrom („cytokine release syndrome“ [CRS]) sowie das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom („immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome“ [ICANS]) mit neurologischen Ausfällen, wobei Toxizitäten von Grad 3/4 selten sind.9,10
Großzellige B-Zell-Lymphome
Der Goldstandard für die Rezidivtherapie des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) war für fast drei Dekaden eine platinbasierte Salvage-Chemotherapie gefolgt von Hochdosischemotherapie sowie autologen Stammzelltherapien (ASCT).11,12 Dennoch erleidet ca. die Hälfte der Patient:innen Rezidive.13 Primär refraktäre Patient:innen und jene mit Frührezidiven sprechen nur in ca. 30–40% der Fälle auf die Salvage-Therapie an und erreichen die Hochdosis-Therapie.14,15
Das Überleben von Patient:innen im Rezidiv, die aufgrund von Alter, Komorbiditäten oder Chemorefraktärität nicht hochdosisfähig sind bzw. nach ASCT relapsieren, ist kurz.16–18
Drittlinientherapie: ZUMA-1, JULIET & TRANSCEND NHL 001
Drei multizentrische Phase-II-Studien haben seit 2017 zur Zulassung der Produkte Axicabtagen-ciloleucel (Axi-cel), Tisagen-lecleucel (Tisa-cel) und Lisocabtagen-maraleucel (Liso-cel) bei r/r LBCL ab der dritten Therapielinie durch die FDA und EMA geführt. Die drei Studien zeigen Unterschiede in den Subpopulationen der LBCL, Bridging-Therapien und Lymphodepletion.
ZUMA-1
In der ZUMA-1-Studie mit Axi-cel (n=111) waren mehr als zwei Drittel der Patient:innen refraktär auf mindestens drei Vortherapien. 21% relapsierten innerhalb von zwölf Monaten nach Hochdosis.5,19
In der 5-Jahres-Analyse lag die Gesamtansprechrate bei 83%, mit einer CR-Rate von 58%. Das Ansprechen war bei 31% der Patient:innen anhaltend. Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 25,8 Monaten und die Rate des 5-Jahres-Überlebens bei 42,6%.20
JULIET
In der JULIET-Studie hatten von 111 Patient:innen (ITT; n=165) ca. die Hälfte mit mindestens drei Vortherapien und 49% nach ASCT Rezidive erfahren.21,22 Im Gegensatz zur ZUMA-1-Studie wurden kryokonservierte Aphereseprodukte und eine Bridging-Chemotherapie bei 92% der Patient:innen eingesetzt.
Die primären Endpunkte Gesamtansprechrate (ORR) und Rate des kompletten Ansprechens (CRR) lagen bei 52% und 40%. Mit einem medianen Follow-up von 40,3 Monaten lag das mediane OS bei 11,1 Monaten mit einer 3-Jahres-OS-Rate von 36%.23
TRANSCEND NHL 001
In der Studie TRANSCEND NHL 001 mit Liso-cel und 294 Patient:innen (ITT: n=344) lagen ORR und CRR bei 73% und 53%.24,25 Nach einem medianen Follow-up von 19,9 Monaten belief sich das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) auf 6,8 Monate und das mediane OS auf 27,3 Monate, die Raten des geschätzten 2-Jahres-PFS und -OS betrugen40,6% bzw. 50,5%.26
Obwohl Liso-cel seit April 2022 von der EMA in der Indikation der Drittlinientherapie zugelassen ist, ist Liso-cel mit Stand Jänner 2024 nicht in Österreich verfügbar.
Nebenwirkungen
CRS jeglichen Grades war mit 92% (ZUMA-1), 58% (JULIET) and 42% (TRANSCEND NHL 001) die häufigste Nebenwirkung.5,21,25 CRS von ≥ Grad 3 traten jeweils bei 11%, 22% und 2% der Patient:innen auf, wobei verschiedene Grading-Systeme in der JULIET-Studie zu mehr CRS von ≥ Grad 3 führten.27,28
Die 2019 publizierte Klassifikation der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) für CRS und ICANS führte zu einer Vereinheitlichung der Bewertungskriterien.10 Neurotoxizität ist, bedingt durch die kostimulatorische Domäne CD28, häufiger bei Axi-cel in der ZUMA-1-Studie (67%; davon 32% ≥Grad3) verglichen mit Tisa-cel in der JULIET-Studie (21%; davon 12% ≥3 Grad) und Liso-cel in der Studie TRANSCEND NHL 001 (30%; davon 10% Grad ≥3).
Real-World-Daten zeigen für alle Produkte ein selteneres Auftreten von CRS und ICANS, maßgeblich bedingt durch den früheren Einsatz von Steroiden und dem IL-6-R-Antagonisten Tocilizumab.29–32 Obwohl randomisierte Studien der drei zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte fehlen, zeigen indirekte retrospektive Vergleiche aus den USA und der EU mit all ihren Limitationen einen Vorteil von Axi-cel hinsichtlich ORR, CRR, PFS und OS im Vergleich zu Tisa-cel sowie eine höhere Rate von ICANS von Grad ≥3 unter Axi-cel.33–35
Zweitlinientherapie bei Frührezidiv bzw. primär refraktärem LBCL
Im Dezember 2021 wurden drei große Phase-III-Studien veröffentlicht, in denen die drei Anti-CD19-CAR-T-Produkte bei Patient:innen mit primär refraktärem LBCL oder Frührezidiven <12 Monate nach Erstlinientherapie im ersten Rezidiv untersucht wurden.36–38
Auf Basis dieser Daten erfolgte ab 2022 die Zulassung der CAR-T-Zell-Therapie mit Axi-cel und Liso-cel in der Zweitlinie durch FDA und EMA. Sie gilt nun als neuer Therapiestandard in dieser Indikation.
Axi-cel (ZUMA-7; n=359), Tisa-cel (BELINDA; n=322) und Liso-cel (TRANSFORM, n=184) wurden 1:1 mit dem bisherigen Therapiestandard Chemotherapie verglichen, gefolgt von HD-Chemotherapie und autologer SCT bei Ansprechen.
In der ZUMA-7-Studie war nur eine Vortherapie mit Steroiden erlaubt, während in den Studien BELINDA und TRANSFORM der Großteil der Patient:innen eine Bridging-Chemotherapie erhielt. Im Chemotherapie-Arm erreichten nur ca. 40% der Patient:innen die HD-Therapie, während ca. 95% der Patient:innen im CAR-T-Arm infundiert wurden.
Von den drei Studien zeigten nur ZUMA-7 und TRANSFORM einen signifikanten Vorteil im primären Endpunkt ereignisfreies Überleben (EFS):
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Axi-cel: 8,3 Monate; vs. SOC: 2,0 Monate; HR: 0,40; 95% CI: 0,31–0,51
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Liso-cel: 10,1 Monate; vs. SOC: 2,3 Monate; HR: 0,35; 95% CI: 0,23–0,53
In der BELINDA-Studie zeigt sich kein Unterschied bzgl. EFS zwischen beiden Armen (Tisa-cel: 3,0 Monate vs. SOC: 3,0 Monate; HR: 1,07; 95% CI: 0,82–1,40). Das schlechte Ergebnis für Tisa-cel in der BELINDA-Studie wird auf das Zusammenspiel eines ungünstigen Studiendesigns, der Unterschiede in der Studienpopulation sowie des weniger wirksamen CAR-T-Produkts zurückgeführt.39,40
Hinsichtlich der Toxizitäten zeigten sich unter Axi-cel 6% CRS von Grad ≥3 und 21% neurologische Ereignisse von Grad ≥3, jedoch nur 1% CRS von Grad 3 und 4% ICANS von Grad 3 bei Liso-cel. Obwohl keine randomisierten Studien vorliegen, scheint das Toxizitätsprofil v.a. bezüglich ICANS günstiger unter Liso-cel zu sein, sodass Liso-cel v.a. für ältere Patient:innen mit einem höheren Risiko für neurologische Ereignisse attraktiv ist.41–43
Im Juli 2023 zeigte sich erstmals in der Studie ZUMA-7 nach median 47,2 Monaten Beobachtungszeit ein signifikanter OS-Vorteil für die ITT-Population im Axi-cel-Arm im Vergleich zu Chemotherapie.44 Die 4-Jahres-OS-Rate lag bei 54,6% vs. 46,0% (HR: 0,73; 95% CI: 0,54–0,98). Obwohl im Standardarm 57% der Patient:innen der ZUMA-7-Studie und 63% in TRANSFORM in der Drittlinie oder später eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten haben, zeigen sich in beiden Studien ein kürzeres PFS, ORR und CCR unter der CAR-T-Zell-Therapie im Vergleich zur Zweitlinie, sodass der frühere Einsatz der CAR-T-Zelltherapie auch in Hinblick auf T-Zell-Fitness von Vorteil zu sein scheint.44–46
Abb. 1: Gesamtüberleben. Dargestellt sind Kaplan-Meier-Schätzungen des Gesamtüberlebens (OS) der Patienten, die nach dem Zufallsprinzip der Behandlung mit Axicabtagen-ciloleucel (Axi-cel) oder der Standardbehandlung zugewiesen wurden. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 47,2 Monaten wurde bei 82 Patient:innen in der Axi-cel-Gruppe und bei 95 Patient:innen in der Standardversorgungsgruppe der Tod berichtet. Der geschichtete zweiseitige p-Wert wurde mittels Log-Rank-Tests berechnet (modifiziert nach Westin JR et al.)44
Abb. 2: Therapiealgorithmus Rezidiv, Progress oder Refraktärität (modifiziert nach Onkopedia, Mantelzelllymphom, Juni 2023)
Nach hohen Ansprechraten von Axi-cel bei Hochrisikopatient:innen in der Erstlinie in der Phase-II-Studie ZUMA-1247 wird Axi-cel aktuell bei Patient:innen mit IPI ≥4 in der randomisierten Phase-III-Studie ZUMA-23 gegen R-CHOP bzw. Pola-CHP untersucht (NCT05605899).
r/r Mantelzelllymphom
Obwohl sich das Überleben von Patient:innen mit Mantelzelllymphom (MCL) in den letzten Jahrzehnten durch neue Therapiestrategien signifikant verlängert hat,44,48,49 liegt das mediane Überleben nach Versagen eines kovalenten BTK-Inhibitors bei nur 6–10 Monaten.50–52
Auf der Basis der ZUMA-2-Studie wurde Brexucabtagen-autoleucel (Brexu-cel) 2022 von der EMA beim r/r MCL nach zwei Therapielinien inklusive BTK-Inhibitor zugelassen. In der ZUMA-2-Studie (n=74) erhielten Patient:innen mit r/r MCL nach BTK-Versagen und median drei Vortherapien (1–5) Brexu-cel nach Lymphodepletion (LD) und möglicher Bridging-Chemotherapie.8 In der ITT-Analyse erreichten 85% eine ORR und 59% eine CR. CRS von Grad ≥3 und neurologische Ereignisse traten bei 15% und 31% auf.
In der 3-Jahres-Analyse lag das mediane PFS bei 25,8 Monaten (95% CI: 9,6–47,6) und das OS bei 46,6 Monaten (95% CI: 24,9–NE).53 In der Studie zeigten Patient:innen mit Bendamustin-Vortherapie eine attenuierte T-Zell-Funktion, v.a. wenn Bendamustin innerhalb der letzten sechs Monate vor Apherese verabreicht wurde.53 Real-World-Daten aus den USA mit noch kurzem Follow-up von ca. einem Jahr bestätigen die hohen Ansprechraten mit ORR von 90% und ca. 80% CRR, u.a. auch bei Patient:innen mit TP53-Aberrationen, und das, obwohl ca. 70% die Einschlusskriterien der ZUMA-2-Studie nicht erfüllten.54,55
Zukunftsperspektiven und praxisrelevante Prognosefaktoren
Trotz Langzeitzeitremissionen bei 30–40% der Patient:innen unter Anti-CD-19-CAR-T-Zell-Therapie spricht die Mehrheit der Patient:innen mit r/r NHL nicht an oder relapsiert im Verlauf.20,23,26,33,44,46 Um die Expansion sowie Persistenz zu verbessern, sind neue CAR-Konstrukte in Entwicklung.56,57 Zudem wurde eine Vielzahl relevanter patient:innenspezifischer Faktoren für die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie identifiziert.58 Hohe Lymphomlast (hohe LDH, hohes „total metabolic tumor volume“ [TMTV]) sowie Entzündungszeichen (Ferritin, CRP) als Ausdruck einer systemischen wie lokalen Tumorinflammation sind prognostisch negativ.58–61
Neben dem Einsatz einer wirksamen Bridging-Therapie zum Tumordebulking sind Kombinationen mit Immuntherapien (z.B. Checkpoint-Inhibitoren) und zielgerichtete Therapien (z.B. BTKI, IMiD, CELMoD) Gegenstand präklinischer wie klinischer Studien.62,63 Da viele Vortherapien und T-Zell-inhibierende Substanzen, wie z.B. Bendamustin, die T-Zell-Fitness verschlechtern,45,64,65 sind die Therapiesequenz und ein früher Einsatz der CAR-T-Zell-Therapie zu beachten.
Die CAR-T-Zell-Therapie kann aufgrund des insgesamt günstigen Nebenwirkungsprofils im Gegensatz zur HD-Chemotherapie auch bei Patient:innen >75 Jahre durchgeführt werden. Patient:innenselektion ist aufgrund höherer Raten für CRS und ICANS bei dieser Gruppe in Hinsicht auf Komorbiditäten und Performance-Score besonders wichtig.29,58,41
Literatur:
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