Schmerz in der Rheumatologie

Vieles ist neu zu überdenken auf diesem Gebiet, lautete der Grundtenor dreier Experten bei einem Webinar von «Rheuma Schweiz». Vorgestellt wurden unter anderem neue Erkenntnisse zur Schmerzübertragung sowie zur neurogenen Inflammation und ihren Botenstoffen. Bei der Fibromyalgie wurde die Aufklärung der Patient*innen besonders hervorgehoben, um häufigen Missverständnissen entgegenzuwirken.

Die erste Frage lautet: Wie sieht der Zusammenhang zwischen körperlichen Verletzungen und Schmerzen aus – ist bei allen Schmerzen automatisch von einer Verletzung auszugehen? Nein, eher im Gegenteil, erklärt Prof. Dr. med. Stéphane Genevay, Hôpitaux universitaires, Genf: «In Wirklichkeit sind Schmerzen selten oder nur gelegentlich mit einer Verletzung verbunden. Das mag für viele Ärzte und Patienten überraschend klingen; dabei kann es jeder leicht selbst erleben.»

Laut Ansicht von Genevay sind Schmerzen eher als Alarmsignal einzustufen «ähnlich dem Piepsen eines Fahrzeugs beim Rückwärtsfahren», das sich umso lauter bemerkbar macht, je näher «eine potenzielle Unfallstelle» rückt. Dementsprechend sollten Nozizeptoren nicht als Schmerzrezeptoren, sondern als «Gefahrenrezeptoren» bezeichnet werden, da der Schmerz bereits vor einer Verletzung auftritt; dies würde auch dem besseren Verständnis der Betroffenen bezüglich ihrer Schmerzen dienen. Auch ist die grosse Bandbreite der Assoziationen zu beachten: Kleine Verletzungen könnten mit grossen Schmerzen verbunden sein. Umgekehrt ist Schmerzfreiheit mitunter auch bei sehr grossen Verletzungen zu beobachten, «etwa auf dem Schlachtfeld, wenn Schmerz als Warnsignal nicht angebracht ist und es wichtiger ist, dass sich diese Person schnell vom Ort des Geschehens entfernen kann», so der Rheumatologe. Die Schmerzen träten in solchen Fällen erst Stunden später auf.

Im Reich der Komplexität und Neuroplastizität

Mit dem Eintreffen des Warnsignals im Rückenmark wird jedenfalls ein «Reich der Komplexität und Neuroplastizität» erreicht, das der «alten» Vorstellung der Schmerzübertragung (vom sensorischen Neuron zum Motorneuron zum Interneuron und zerebralen Projektionsneuron) nicht mehr entspräche. Denn bereits wenige Minuten nach Eintreffen eines Schmerzsignals hat sich das Rückenmark an dieser Stelle bereits verändert: Tausende Interneurone sind mit einem Nozizeptor beziehungsweise Axon verbunden, und jedes hat vielfältige Möglichkeiten der Signalweitergabe über verschiedene Neurotransmitter.^1,2

Ein weiterer Akteur auf dieser Ebene ist das autonome Nervensystem, dem vor allem im Bereich der Chronizität relativ schnell eine relevante Rolle zukommt – manchmal sogar innerhalb von 5 bis 7 Tagen.^3,4 «Möglicherweise berichten chronische Schmerzpatient*innen deswegen so häufig autonome Störungen, wie etwa kognitive Probleme oder gastrointestinale Symptome», vermutet Genevay.

Der Glaube versetzt Schmerzen

Die Synapse ist ebenfalls «viel komplexer, als früher an der Uni gelehrt wurde», so Genevay. Neben der Prä- und Postsynapse sind auch Astrozyten und Mikroglia unerlässlicher Teil der Übertragung von Nozizeption, denn diese Zellen regulieren die Überleitung des Signals und können es an der Synapse verstärken oder abschwächen. Zudem besitzen einige dieser Astrozyten und Mikroglia Toll-like-Rezeptoren (TLR), die als Teil des angeborenen Immunsystems quasi den Eintritt in die Neuroinflammation darstellen. «Das hohe Ausmass der Interaktion zwischen Immunsystem und Schmerz ist beispielsweise wichtig für das Verständnis der opioiden Hyperalgesie, die über TLR4-Rezeptoren vermittelt wird», meint der Rheumatologe.

Zusätzlich beeinflusst eine Vielzahl weiterer Faktoren die Schmerzwahrnehmung, dazu zählen: die generelle Gesundheit, Schlaf, Ernährung, körperliche Funktionsstörungen, Überzeugungen, Bewältigungsstrategien, Stress, Verhalten und soziale Interaktionen.⁵ Auch der Glaube beziehungsweise die Einstellung der Betroffenen bezüglich ihrer Schmerzen sind Einflussfaktoren, wie Genevay aus der Praxis berichtet: «Bei detaillierter Beschreibung eines MRT-Befundes halten Schmerzen länger an. Werden Patient*innen lediglich darüber informiert, dass es sich um einen völlig durchschnittlichen MRT-Befund handelt, sind die Schmerzen rascher weg.»⁶

Das heutige Modell der Schmerzübertragung geht mittlerweile von der folgenden Reihung aus: Nach der Nozizeption erfolgt die Transmission, gefolgt von Modulation und Integration, danach können Schmerzen auftreten oder nicht. Wichtig ist jedenfalls zu wissen, dass sich die Aufklärung der Patient*innen über die Komplexität der Situation positiv auf chronische Schmerzen auswirkt, schliesst Prof. Genevay seinen Vortrag.

Neurogene Inflammation: die Schlüsselmoleküle

Neuigkeiten zur neurogenen Inflammation berichtet PD Dr. med. Matthias Seidel, Chefarzt der Rehaklinik Freihof in Baden. Die Beteiligung des Nervensystems an Entzündungsreaktionen ist in experimentellen Studien und vielen klinischen Beobachtungen zu erkennen. Beispielweise tritt nach einem Schlaganfall eine Fingergelenkspolyarthrose nur an der nicht betroffenen Hand auf.

Mittlerweile ist bekannt, dass bei chronischen Schmerzen eine neurogene Inflammation vorliegt: Dieser Mechanismus des zentralen und peripheren Nervensystems moduliert oder induziert inflammatorische und potenziell autoimmune Ereignisse und wird von Molekülen vermittelt, die von Neuronen exprimiert werden und die Seidel in Anlehnung an Zytokine als «Neurokine» bezeichnet.

Das Ausmass der Inflammation scheint mit der Schmerzintensität zusammenzuhängen: Bei Riesenzellarteriitis beispielsweise sind bei hochgradiger Inflammation auch die Schmerzen stärker; umgekehrt ist die Behandlung mit dem Anti-IL6-Antikörper Tocilizumab mit geringerer Inflammation und weniger Schmerzen assoziiert.^7,8 «Wir wissen zwar noch nicht, welche Moleküle für diese Interaktionen am wichtigsten sind», gibt der Experte zu, «Tocilizumab als IL-6-Antikörper könnte aber eine wichtige Rolle spielen».

In Vergleichsstudien gaben Patient*innen mit rheumatoider Arthritis unter dem Anti-TNF-Antikörper Adalimumab mehr Schmerzen an als unter dem JAK-Inhibitor Baricitinib.⁹ Welche Mechanismen genau dafür verantwortlich sind, ist noch unbekannt; die Literatur geht aber davon aus, dass intrazelluläre Moleküle, wie STAT1 oder 3, oder andere durch JAK beeinflusste Moleküle hier relevant sein könnten.¹⁰

Die bekannten Neurotransmitter wie SubstanzP oder CGRP werden bei chronischen Schmerzreizen nicht nur im Rückenmark, sondern auch nach umgekehrtem (antidromem) Transport in der Nervenzelle an der Schmerzstelle freigesetzt und führen lokal zu Entzündung, Vasodilatation, Chemotaxis und Zellaggregation. «Sie wirken also nicht nur als Neurotransmitter, sondern auch als proinflammatorische Neurokine», so Seidel.¹¹ Generell förderlich für die Schmerzübertragung sind neben SubstanzP auch Glutamat, NGF (Nerve Growth Factor) oder Serotonin, während Cannabinoide und GABA generell inhibierend wirken.

Die Neurokine und deren Nutzen als mögliche therapeutische Zielstrukturen im Überblick:

Substanz P wird bei rheumatischen Erkrankungen auch an der Stelle der Inflammation freigesetzt und verstärkt diese dort. Sie wird bei rheumatoider Arthritis in Synovialflüssigkeit und bei Psoriasisarthritis in Hautläsionen überexprimiert.¹² Ein mögliches therapeutisches Zielmolekül hier ist Capsaicin, das SubstanzP aus den Synapsen depletiert und bei chronischen Schmerzen bereits Wirksamkeit gezeigt hat.¹³ Ein synthetisches Substanz-P-Molekül erreichte nach Injektion in Knie von Osteoarthritispatienten ebenfalls eine Schmerzreduktion.¹⁴

Serotonin wird bei mehreren Autoimmunkrankheiten überexprimiert. Die pharmakologische Depletion vermindert die experimentelle Arthritis und der Serotoninspiegel korreliert mit dem Ausmass der Gelenkerosion.¹⁵ In kultivierten Osteoarthritis-Synovialzellen induziert Serotonin die Expression von PGE2, einem proinflammatorischen Prostaglandin.¹⁶

Bei Stimulation von Neuronen mit NGF wird SubstanzP überexprimiert, wodurch mehr Schmerzsignale in das ZNS übermittelt werden. Die Rolle des NGF als Schlüsselmolekül ist daran zu erkennen, dass es über die Mastzelldegranulation auch zu einer Aktivierung von T- und B-Zellen führt, was die Verbindung zum Immunsystem verdeutlicht.¹⁷ Als therapeutisches Ziel scheint NGF allerdings derzeit noch nicht dienen zu können. Obwohl verschiedene Antikörper in randomisiert-kontrollierten Studien bei rheumatischen Erkrankungen mit NGF-Überexpression eine eindrucksvolle Wirkung gegen chronische Schmerzen gezeigt haben, wurden die entsprechenden Studien abgebrochen, denn „manche Patienten entwickelten dosisabhängig eine sehr rasch progressive Osteoarthritis, die einen Gelenkersatz erforderlich machte», so Seidel. Neue therapeutische Zielmoleküle zu identifizieren, betrachtet der Experte daher als wichtige Forschungsaufgabe der nahen Zukunft.

Sekundäre Fibromyalgie bei rheumatischen Erkrankungen

An erster Stelle bei der Fibromyalgie steht die Aufklärung der Betroffenen, was ihre Diagnose tatsächlich bedeutet, stellt Prof. Dr. med. Thomas Hügle, Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne, anhand eines Patientenfalls klar.

Eine 29-jährige Frau mit Spondyloarthritis, zusätzlich Morbus Crohn und möglicherweise Psoriasis berichtet über Schmerzen seit der Kindheit, die aufgrund des Krieges im Kosovo traumatisierend verlief. Aktuell leidet sie an persistenter Arthralgie und diffusen Schmerzen sowie an Depression, Diarrhö, Obstipation und schweren Schlafstörungen. Die gegen die Schmerzen verabreichten Injektionen von Cortisol verbesserten die Situation nur kurzfristig. Mehrere Therapielinien (TNF-Blocker, JAK-Inhibitoren) hatten bereits versagt. Die Bildgebung zeigt eine Sakroiliitis ohne akute Inflammation. Die Inflammationswerte sind niedrig, der BASDAI hoch.

Die Diagnose «sekundäre Fibromyalgie» wird von der Patientin zunächst sehr negativ aufgenommen, wofür sie zwei Gründe nennt: Erstens wollte sie «nicht noch eine Diagnose!», zweitens ging sie davon aus, dass es sich hierbei um eine «psychiatrische» Diagnose handelt, die quasi «erfunden» wurde. «Wir haben sie dann darüber aufgeklärt, dass es eine Diagnose echter Schmerzsymptome ist, die ausserdem mindestens ein Drittel der Patient*innen mit Spondyloarthritis betreffen», berichtet Hügle. «Ihre Erleichterung war gross.»

Die Diagnosestellung der Fibromyalgie ist möglich über die Erhebung des «Widespread Pain Index» (WPI) und des Schweregrads der Schmerzen, die gleichzeitig mit Depression, Schlafstörungen über mehr als 3Monate und autonomen Störungen wie Reizdarm einhergehen. Alternativ kann der FIRST-Fragebogen zum Einsatz kommen. Abgefragt werden hier diffuse Schmerzen, Müdigkeit, atypische Schmerzen, Dysästhesie, Probleme mit dem autonomen Nervensystem (z.B. gastrointestinal) sowie Schlafstörungen und kognitive Störungen.¹⁸

Trauma in der Kindheit und andere Risikofaktoren

Im Tiermodell lässt sich Fibromyalgie übrigens auf verschiedene Weisen auslösen, etwa durch persistierende, repetitive schmerzhafte Stimulation. «Dies bezieht sich – vor allem in der Kindheit – nicht nur auf körperliche Schmerzen, sondern schliesst auch psychischen oder sexuellen Abusus mit ein. Es kommt darauf an, wie oft und wie stark die Belastung war», präzisiert Hügle.

Weitere auslösende Faktoren sind systemische Inflammation (wie etwa bei rheumatischen Erkrankungen), Schlafentzug, chronischer Stress, posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) und auch bestimmte Medikamente wie Reserpin.^19–22 Bei den meisten Patient*innen, berichtet Hügle aus der Praxis, lägen allerdings mit Ausnahme von Reserpin fast alle Faktoren vor. «Wenn die Betroffenen konkret nach ihrer Kindheit befragt werden, möchten die wenigsten diese wiedererleben – hier ist meist von Trauma oder konstantem Stress auszugehen».

Diese Auslöser decken sich teilweise mit den Risikofaktoren für sekundäre Fibromyalgie: Bekannt sind hier neben Schmerzen seit der Kindheit/Adoleszenz, PTBS und Depression auch Migräne, Schlafstörungen und Hypermobilität.

Auch die Entwicklung von «Teufelskreisen» kann beobachtet werden: Beispielsweise gelten die erhöhten Werte von TNF bei Arthritis als Treiber für ein depressionsähnliches Verhalten, während Depression wiederum als Trigger für Fibromyalgie gilt.²³ Interessant ist allerdings, dass bei Fibromyalgie laut aktueller Studienlage erhöhte Zytokinwerte vorliegen, die sowohl inflammatorisch als auch antiinflammatorisch wirken.²⁴ Des Weiteren sind laut einer deutschen Arbeit in den Anfangsstadien der Fibromyalgie die Cortisolwerte aufgrund der Stresssituation erhöht, in weiterer Folge kommt es zu einer Erschöpfung der Nebennieren mit folglich zu niedrigen Cortisolwerten. «Möglicherweise wirken deswegen bei diesen Patient*innen Cortisolinjektionen», so Thomas Hügle.

Fibromyalgie betrifft 21% der Patient*innen mit rheumatoider Arthritis, bei Psoriasisarthritis sind es 16–22% und bei axialer Spondyloarthritis 16–38%. Zudem sind die subjektiven Messungen der jeweiligen Krankheitsaktivität bei Fibromyalgie doppelt so hoch.^25,26 Häufiger betroffen von sekundärer Fibromyalgie sind Frauen, ältere Personen und solche mit höherem BMI; die Inzidenz in der Gesamtbevölkerung liegt bei 0,2–4%.²⁷

Bei Frauen ist auch die Perimenopause ein Riskofaktor für die Entwicklung einer sekundären Fibromyalgie. «Hier kommt es durch den Abfall des antientzündlichen Östrogens häufig zu Tendinitiden oder aktivierter Arthrose, was als Aktivität der rheumatischen Grunderkrankung fehlgedeutet werden kann», betont Hügle.

Als Ansätze zur Behandlung nennt Prof. Hügle an erster Stelle die erwähnte Aufklärung der Patient*innen über Diagnose und Selbstmanagement bezüglich körperlicher Bewegung, kognitiver Verhaltenstherapie bzw. Psychotherapie sowie die medikamentöse Behandlung mit Tramal, Duloxetin, Amitriptylin oder Pregabalin. «Insgesamt also ein multimodaler Ansatz» schliesst Hügle.

Quelle:

Literatur: