Neurobiologie und daraus folgende pharmakologische Behandlung der Schizophrenie

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Autor:

Prof. Dr. med. Gregor Hasler

Abteilung für Molekulare Psychiatrie, Universität Bern, Universitätsspital für Psychiatrie und Psychotherapie, Bern

09.03.2017

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende Krankheit mit schweren sozialen und körperlichen Folgen. Bis zu 80 % der Betroffenen sind arbeitslos. Die Lebenserwartung ist um 10–25 Jahre reduziert.1 Die persönlichen, aber auch die wirtschaftlichen Kosten sind enorm, weil die Krankheit im jungen Erwachsenenalter beginnt und viele Erkrankte eine Rente und Pflege benötigen. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die Dopaminhypothese geht davon aus, dass ein überaktives Dopaminsystem der Schizophrenie-Krankheit zugrunde liegt.</li> <li>Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass auch eine Störung des Glutamatsystems eine zentrale und ursächliche Rolle bei der Entwicklung der Schizophrenie spielt. Substanzen, die auf das Glutamatsystem wirken, haben daher ein grosses therapeutisches und präventives Potenzial.</li> <li>Vermutlich braucht es jedoch Biomarker, welche das Ansprechen auf diese Substanzen voraussagen, und einen Therapiebeginn während des Prodroms oder in frühen Krankheitsstadien, um deren Wirksamkeit konsistent nachzuweisen.</li> <li>Der Fortschritt bei der Entschlüsselung der Neurobiologie und Genetik der Schizophrenie ist erfreulich gross. Er inspiriert die Entdeckung von Biomarkern und stellt vielversprechende Angriffspunkte für die pharmakologische Forschung zur Verfügung.</li> </ul> </div> Die Entdeckung antipsychotischer Medikamente hat zu einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen und ihres sozialen Umfeldes geführt. <h2>Dopaminhypothese</h2> Die pharmakologischen Untersuchungen des Wirkmechanismus der ersten Antipsychotika, die zufällig entdeckt wurden, führten zur Einsicht, dass der Botenstoff Dopamin eine zentrale Rolle bei der Schizophrenie spielt. Es wurde erkannt, dass Chlorpromazin und Haloperidol den Domain-D2-Rezeptor blockieren. Spätere Studien bestätigten, dass dieser Mechanismus für die Wirkung fast aller Antipsychotika zentral ist.2 Dies führte zur ursprünglichen Dopaminhypothese, die besagte, dass der Schizophrenie eine Dopaminüberfunktion zugrunde liegt. Dass die chronische Einnahme von Amphetaminen, welche die Dopaminausschüttung fördern, zu einer Psychose führen kann, bestätigte diese Ansicht. Molekulare Studien zeigten die Mechanismen dieser Neurotransmitterstörung auf: Die Dopaminsynthese, die Dopamin-D2-Rezeptor- Dichte und die Dopaminausschüttung sind bei vielen Patienten erhöht. Schon bald wurde aber Kritik an dieser einfachen Hypothese bekannt, unter anderem wegen der Entdeckung, dass kognitive Defizite wie Störungen des Arbeitsgedächtnisses und Negativsymptome wie Apathie, Interessenverlust, Emotionslosigkeit und Spracharmut mit einer Dopaminunterfunktion einhergehen. Die erweiterte Dopaminhypothese besagt,3 dass Schizophrenie einer komplexen Dopamindysregulation entspricht, die aus mindestens den folgenden Elementen besteht: einer Überfunktion des mesolimbischen Dopaminsystems, die Wahn und Halluzinationen fördert, und einer Unterfunktion des präfrontalen Dopaminsystems, die kognitive und negative Symptome zur Folge hat. Aktuell besteht die verbreitete Ansicht, dass diese Dopamindysregulation nur einen kleinen Teil der Pathophysiologie psychotischer Krankheiten ausmacht. Die relativ lange Wirklatenz von Antipsychotika weist auf einen eher indirekten und komplexen Zusammenhang zwischen Dopamin und schizophrenen Symptomen hin. Dopamin ist mit vielen anderen Neurotransmittersystemen verknüpft, insbesondere mit den GABA-, Glutamat- und Serotoninsystemen. <h2>Serotoninhypothese</h2> Die Entdeckung, dass Clozapin, das vorwiegend am Serotoninsystem wirkt, bei therapierefraktären Schizophrenien wirksam ist, hat zur Serotoninhypothese der Schizophrenie massgebend beigetragen. Die Forschung zu LSD und anderen Halluzinogenen bestätigte, dass eine Stimulation von Serotoninrezeptoren kognitive Dysfunktionen, sensorische Störungen und enthemmtes Verhalten verursachen kann. Auch bei Negativsymptomen wurde eine übermässige Serotoninneurotransmission gefunden. Die Entwicklung atypischer Antipsychotika basiert auf dieser Hypothese.4 Die Substanzen dieser Klasse wirken am 5-HT1A-Rezeptor, sind 5-HT2A-Antagonisten (fast alle Halluzinogene sind potente 5-HT2A-Agonisten) und Antagonisten an den 5-HT6- und 5-HT7-Rezeptoren. Antipsychotika wie Clozapin und Aripiprazol, die partielle Agonisten am 5-HT1A-Rezeptor sind, haben das Potenzial, die Neurogenese im Hippocampus und die Dopaminausschüttung im präfrontalen Kortex zu stimulieren. <h2>Glutamathypothese</h2> Phencyclidin (PCP) erzeugt viele Schizophrenie- ähnliche Symptome: Wahrnehmungsstörungen, Sprach- und Koordinationsstörungen, Störungen der Motorik, Halluzinationen und Aggressivität. PCP ist ein Antagonist am glutamatergen N-Methyl- D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor. Ketamin, das ebenfalls dissoziative und Psychose- ähnliche Symptome verursachen kann, ist ebenfalls ein NMDA-Rezeptor- Antagonist.5 Die rasche Wirkung dieser Substanzen spricht für einen relativ direkten Zusammenhang zwischen dem NMDA-Rezeptor und schizophrenen Symptomen. Zentral für die Glutamathypothese ist eine Vielzahl genetischer Studien, die konsistent zeigen, dass dieser Rezeptor und Proteine, die mit ihm assoziiert sind, ursächlich an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt sind (genetische Bestätigungen der Dopamin- und Serotoninhypothesen sind deutlich schwächer). Zudem hat der NMDA-Rezeptor eine entscheidende Funktion bei der Neuroplastizitität, die bei Psychosen gestört ist. Die überzeugende Evidenz für die Glutamathypothese hat dazu geführt, dass die pharmazeutische Industrie viel Geld investiert, um neue Antipsychotika zu entwickeln, die am Glutamatsystem wirken. Dazu gehören Glycin-Wiederaufnahme- Hemmer und die Gabe hoher Dosen von D-Serin (Glycin und Serin sind Substrate am komplexen NMDA-Rezeptor). Es gibt erste Hinweise darauf, dass diese Pharmakotherapien Negativsymptome reduzieren können. Die Befunde sind bisher jedoch noch wenig konsistent und müssen in Folgestudien bestätigt werden. Das atypische Antipsychotikum Lurasidon, das auch bei der bipolaren Störung eine gute Wirksamkeit zeigt, vermag die Wirkung einer experimentellen NMDA- Rezeptor-Blockade aufzuheben.6 Im Rahmen der Glutamathypothese werden auch metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluR) beforscht, die strukturell und funktionell mit dem NMDA-Rezeptor in Verbindung stehen.7 mGLuR2/3-Antagonisten und mGluR5-Agonisten scheinen besonders vielversprechend zu sein. In einer Serie von Studien untersuchte meine Forschungsabteilung den mGluR5 mittels Positronenemissionstomografie bei verschiedenen psychiatrischen Krankheiten. Wir fanden, dass Rauchen zu einer markanten, globalen und anhaltenden Herunterregulierung dieses Rezeptors führt.8 Bei schizophrenen Patienten zeigt sich eine geschlechtsspezifische Interaktion zwischen Rauchen und Krankheit hinsichtlich der mGluR5-Bindung.7 Diese Befunde legen nahe, dass Komorbiditäten und Gen-Umwelt-Interaktionen bei der Entwicklung neuer Antipsychotika stärker berücksichtigt werden sollten. <h2>Hirnentwicklungsstörung</h2> Es besteht grosse Einigkeit darüber, dass bei der Schizophrenie ungünstige Gen- Umwelt-Interaktionen zu einer Hirnentwicklungsstörung führen.9 Das genetische Risiko zeigt Ähnlichkeiten mit anderen Hirnentwicklungsstörungen wie Autismus, Aufmerksamkeits-Defizit/Hyperaktivitäts- Syndrom und Epilepsie. Seltene Mutationen und seltene Veränderungen der Genkopienzahl («copy number variation»), die oft neu oder über wenige Generationen entstanden sind, spielen bei all diesen Krankheiten eine führende Rolle. Studien an identischen Zwillingen, bei welchen einer an Schizophrenie erkrankte, der andere aber nicht, zeigen, dass die Hirnentwicklungsstörung, zum Beispiel gemessen als Vergrösserung der Hirnventrikel, nicht genetisch, sondern als Gen-Umwelt-Interaktion zu verstehen ist (d.h., der gesunde Zwilling zeigt typischerweise eine normale Ventrikelgrösse). Zu den wichtigsten Umweltfaktoren der Hirnentwicklungsstörung gehören ein relativ alter Vater (>45 Jahre), Geburtskomplikationen, Mangelernährung, Kopfverletzungen, Infektionen, autoimmunologische Störungen, Cannabiskonsum, Rauchen und psychosoziale Belastungen. Diese Umweltfaktoren wirken vermutlich in kritischen Perioden, zum Beispiel pränatal und während der Pubertät, also in Entwicklungsabschnitten, in welchen sich das Hirn stark verändert. Die Umweltfaktoren interagieren nicht nur mit den Genen, sondern auch über die Zeit. Frühe gesundheitliche Belastungen bedingen vermutlich die Überempfindlichkeit gegenüber Belastungen, die später im Leben auftreten. Trotz Hunderter von Studien ist es bis jetzt nicht gelungen, die Neuropathologie der Schizophrenie präzise zu beschreiben. 10 Die Abnahme grauer Substanz ist einer der verlässlichsten Befunde, wobei diese in ganz unterschiedlichen Hirnregionen auftreten kann. Die Abnahme des präfrontalen Kortex wurde mit kognitiven Störungen in Verbindung gebracht. Die Abnahme im Temporallappen verstärkt sich mit der Krankheitsdauer und ist möglicherweise durch die antipsychotische Therapie mitbedingt. Zudem wurden in den Basalganglien Volumenveränderungen festgestellt. Funktionelle Hirnuntersuchungen weisen auf eine gestörte Konnektivität hin, wobei es bis jetzt nicht möglich war, diese eindeutig zu lokalisieren. Neben der strukturellen und funktionellen Neuroanatomie gibt auch die Histopathologie Rätsel auf. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass nicht nur Neurone und die synaptische Plastizität, sondern auch Gliazellen und ihre immunologische Funktion eine wichtige Rolle im Krankheitsprozess spielen. Dass es bis jetzt nicht möglich war, bestimmte Hirnregionen oder spezifische histopathologische Marker für die Schizophrenie zu identifizieren, hat vermutlich mit der grossen ätiologischen und klinischen Heterogenität der Krankheit zu tun. Die Wirkung der Antipsychotika ist bei einer Vergrösserung der Hirnentwicklung im Durchschnitt reduziert. Ferner ist es unklar, ob die antipsychotische Therapie die Hirnentwicklungsstörung positiv beeinflussen kann. Dies spricht dafür, dass die aktuell verfügbaren Therapien eher einer Symptomreduktion entsprechen und nicht oder nur ungenügend in den primären Krankheitsprozess eingreifen. Die Fortschritte in der Früherkennung der Krankheit eröffnen die Möglichkeit, diesen Prozess relativ früh günstig zu beeinflussen. Aus diesen Gründen werden aktuell grosse Anstrengungen unternommen, antipsychotische Therapien zu entwickeln, welche neuroprotektiv sind. Es gibt erste Hinweise, dass hohe Dosen von Omega-3-Fettsäure die Gehirnentwicklung positiv beeinflussen (z.B. durch Steigerung des Glutathiongehalts) und eine antipsychotische Wirkung haben.11 Laufende gross angelegte Studien bei Frühformen der Schizophrenie werden unser Wissen über diese vielversprechende präventive und praktikable Option massgebend verbessern. Die neuroprotektive Wirkung von Lithium ist schon lange bekannt, und es gibt erste Hinweise darauf, dass niedrig dosiertes Lithium bei der indizierten Prävention eine Rolle spielen könnte.12 Schliesslich gibt es Anhaltspunkte dafür, dass entzündungshemmende Substanzen wie Salicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika und Antioxidanzien wie N-Acetylcystein sowohl neuroprotektiv wie auch antipsychotisch wirken. <h2>Epigenetik</h2> Obwohl seit Jahrzehnten allgemein anerkannt ist, dass Gen-Umwelt-Interaktionen über die Zeit bei der Schizophrenie und anderen psychiatrischen Krankheiten massgebend sind, blieben die neurobiologischen Mechanismen dieser Interaktionen im Dunkeln. Epigenetik ist eine relativ junge Wissenschaft, die entscheidend dazu beiträgt, diese Interaktionen besser zu verstehen.13 Epigenetik befasst sich mit der Regulation der Genexpression. Diese ist komplex und findet auf mehreren Ebenen statt. Die Methylierung von Genpromotoren, die Modifikation von Histonen, welche die dreidimensionale Chromatinstruktur beeinflussen, Promoter-Enhancer-Loops und Mikro-RNA gehören zu den bekannten Mechanismen dieser Regulation. Kodierende und nicht kodierende DNA, das Alter, der Zufall und Umwelteinflüsse sind die wichtigsten Einflussfaktoren der Epigenetik. Untersuchungen bei der Schizophrenie konzentrierten sich zum grössten Teil auf die Methylierung von Kandidatengenen wie COMT, REELIN, BDNF und GAD67, die relativ einfach messbar ist. Einige wenige Studien beschäftigten sich mit Histonmodifikationen in der Nähe der Promotoren dieser Gene. Um die vorläufigen Befunde dieser Studien zu bestätigen, braucht es epigenomweite Untersuchungen. Obwohl viele epigenetische Marker spezifisch für einzelne Zelltypen sind (sie steuern ja die Zelltypendifferenzierung), scheint es doch eine grosse Übereinstimmung epigenetischer Marker zwischen den Zelltypen zu geben, sodass epigenetische Untersuchungen an weissen Blutzellen für die psychiatrische Forschung vertretbar sind. Ein illustratives Beispiel für das enorme Potenzial epigenetischer Forschung liefern die Befunde zur Regulation von GAD67, das bis zu 80 % der Hirn-GABA synthetisiert.14 Die epigenetische Regulation von GAD67 ist während der Hirnentwicklung, aber auch später im Leben hochdynamisch, was die GAD67-Expression anfällig für Umweltfaktoren macht. GAD67 ist im Gross- und Kleinhirn schizophrener Patienten herunterreguliert, was zur Störung der Synchronisierung neuronaler Netzwerke beiträgt und das Risiko der Glutamattoxizität (und des entsprechenden Verlusts von Nervengebewebe) erhöht. Eine bestimmte Variation (Haplotyp) im nicht kodierenden Genom in der Nähe des Gens, die mit Verlust von grauer Substanz und Dysregulation von Dopamin und GABA assoziiert ist, führt zu lokalen, aber auch genomweiten Veränderungen der Chromatinstruktur. Dieses Beispiel zeigt auf, wie nicht kodierende DNA lokal und auch über grosse Distanzen die Genexpression verändert und so den Einfluss einer Reihe von Umweltfaktoren mitbestimmt. Aus Tierstudien ist bekannt, dass eine ungenügende mütterliche Pflege die GAD67-Expression im Hippocampus senkt, und zwar vermittelt durch Histon-Deazetylierung. Rauchen, ein Risikofaktor für die Schizophrenie, führt zur Veränderungen der Methylierung des GAD67-Promoters, welche die GAD67-Experession direkt beeinflusst. Ferner beeinflussen Zytokine und eine übermässige Aktivierung des Immunsystems die epigenetische Kontrolle der GAD67-Expression. Diese Befunde zeigen einerseits, dass die epigenetische Forschung Methoden zur Verfügung stellt, die es ermöglichen, Gen- Umwelt- und Umwelt-Umwelt-Interaktionen über die Zeit auf molekularer Ebene zu verstehen. Andererseits sind die Befunde Grund zur Hoffnung hinsichtlich neuer Therapieoptionen, weil es bereits jetzt möglich ist, die epigenetische Regulation pharmakologisch zu beeinflussen. Histon- Deacetylase-Hemmer (HDACi), wie zum Beispiel die Valproinsäure, können die Expression von GAD67 und anderen Genen steigern. Clozapin scheint eine direkte Wirkung auf die Methylierung des GAD67- Promoters zu haben. Die Erhellung der epigenetischen Basis der Schizophrenie wird es ermöglichen, diese Substanzen gezielt einzusetzen und neue epigenetisch wirksame Medikamente zu entwickeln. Meine Forschungsgruppe an der Universität untersucht aktuell in Zusammenarbeit mit der Icahn School of Medicine in New York die Regulation der GABA-Konzentration mittels genom- und epigenomweiter Untersuchungen beim Menschen. <h2>Biomarker</h2> Die syndromale Diagnostik der Schizophrenie, die nicht auf Pathophysiologie und Genetik beruht, ist vermutlich der Hauptgrund, weshalb sich die Entwicklung neuer Therapien als schwierig erweist. Die aktuelle Diagnostik ist zugleich zu breit und zu eng. Sie fasst so unterschiedliche Symptome wie Apathie, Sinnesstörungen, Denkstörungen und Gedächtnisstörungen in einer Krankheit zusammen, womit sie pathophysiologisch eine zu geringe Spezifität aufweist. Andererseits beinhaltet sie Symptome wie Apathie und kognitive Störungen, die auch bei einer Reihe anderer psychiatrischer Krankheiten wie der bipolaren Störung, der Depression und dem Aufmerksamkeits-Defizit/Hyperaktivitäts-Syndrom vorkommen. Damit ist sie übermässig spezifisch. Der Versuch, die Schizophrenie in klinische Subtypen einzuteilen, die ein spezifisches Risikoprofil aufweisen, ist wiederholt gescheitert. Deshalb hat man diese Subtypen aus dem DSM-5 gestrichen. Ferner leiden bis zu 8 % der Bevölkerung an psychotischen Symptomen wie paranoiden Überzeugungen und akustischen Halluzinationen, was darauf hinweist, dass die Abgrenzung zwischen «krank» und «gesund» eine ungelöste Herausforderung ist. Jüngste Befunde aus der genetischen Forschung legen nahe, dass es ein weiter Weg zur genetischen Diagnose der Schizophrenie sein wird. Viele ursächliche, genetische Faktoren entsprechen neuen Mutationen, die spezifisch für ein Individuum oder eine Familie sind.15 Die Effekt bekannter genetischer Varianten ist derart gering, dass man vom Zusammenwirken von über 20‘000 verschiedenen Polymorphismen ausgehen muss. Ob es möglich sein wird, mittels komplexer genetischer Risiko-Scores das Schizophrenierisiko verlässlich vorauszusagen, ist unklar, zumal die meisten bekannten genetischen Risikofaktoren für die Schizophrenie unspezifisch sind.16 Grosse Hoffnung wird in die Entdeckung von Biomarkern gesetzt, welche in Zusammenhang mit wesentlichen Krankheitsprozessen stehen und den Verlauf sowie das Ansprechen auf Behandlungen voraussagen können. Weil es nicht möglich ist, Hirngewebe bei Patienten zu untersuchen, fokussiert die Forschung auf biologische Messungen im Blut. Entsprechend der bekannten Neurobiologie der Krankheit sind Moleküle im Zusammenhang mit Neurotransmittersystemen (z.B. Dopamin-D2-Rezeptor-mRNA, Plasma- Glycin-Konzentration), neurotrophen Faktoren (z.B. BDNF), oxidativem Stress (z.B. mitochondriale Komplexe), immunologischer Aktivierung (z.B. Interleukine und Tumor-Nekrose-Faktoren) und der epigenetischen Regulation (z.B. GAD67-Methylierung) von besonderem Interesse. Im Bereich der strukturellen und funktionellen Bildgebung und des EEGs besteht Hoffnung, dass komplexe Netzwerkanalysen es erlauben, die weitverbreiteten und heterogenen Konnektivitätsstörungen bei der Schizophrenie zu beschreiben. Methoden des Maschinenlernens werden helfen, Individuum-spezifische Imaging-Biomarker zu identifizieren, die von diagnostischem Nutzen sind. Trotz intensiver Forschung gibt es bis jetzt keinen Biomarker, der hilft, Therapieentscheidungen bei der Schizophrenie zu verbessern. <h2>Schlussfolgerungen</h2> Unser Wissen über die Neurobiologie der Schizophrenie hat in den letzten Jahren enorm zugenommen. Bis jetzt haben leider die neuen Erkenntnisse noch keinen Durchbruch bei der Behandlung zur Folge gehabt. Laufende Studien zu glutamatergen Substanzen und Nahrungsergänzungen sind vielversprechend. Die zunehmende Einsicht, dass Schizophrenien genetisch, epigenetisch, biologisch und klinisch heterogen sind, ist zentral und weist darauf hin, dass die Verbesserung der Diagnostik mithilfe von Biomarkern entscheidend sein könnte, um neue, wirksamere Therapien zu entwickeln. Da die Schizophrenie eine Hirnentwicklungsstörung ist, sind Verbesserungen bei der Risikovermeidung, der Früherkennung und der indizierten Prävention besonders erfolgversprechend. <h2>Relevanz für die Praxis</h2> Alle verfügbaren antipsychotischen Medikamente blockieren den Dopamin-2-Rezeptor. Sie sind erfreulich wirksam in der Behandlung positiver Symptome bei der Schizophrenie. Bei kognitiven und negativen Symptomen fehlen uns entsprechende Behandlungsoptionen. Das Glutamatsystem ist ein attraktiver Angriffspunkt für die Entwicklung neuer antipsychotischer Substanzen. Solche Substanzen haben das Potenzial, wirksamer als herkömmliche Substanzen bei negativen und kognitiven Symptomen zu sein. Klinische Studien zu glutamatergen Substanzen waren leider bis jetzt durchwegs negativ. Dies weist darauf hin, dass die Entdeckung von Biomarkern eine sehr hohe Priorität in der psychiatrischen Forschung haben sollte. Die Abstimmung von Therapien auf spezifische Krankheitsprozesse – sprich Präzisionsmedizin – wird in der Psychiatrie und Psychotherapie der Zukunft eine wichtige Rolle spielen. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Laursen TM et al: Life expectancy and cardiovascular mortality in persons with schizophrenia. Curr Opin Psychiatry 2012; 25: 83-8 2 Abi-Dargham A: Schizophrenia: overview and dopamine dysfunction. J Clin Psychiatry 2014; 75: e31 3 Berridge KC: The debate over dopamine's role in reward: the case for incentive salience. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 391-431 4 Baou M et al: A review of genetic alterations in the serotonin pathway and their correlation with psychotic diseases and response to atypical antipsychotics. Schizophr Res 2016; 170: 18-29 5 Schoretsanitis G, Hasler G: Ketamin als Behandlungsoption bei therapieresistenter Depression. Swiss Medical Forum 2015; 15: 948-52 6 Meltzer HY et al: The role of serotonin in the NMDA receptor antagonist models of psychosis and cognitive impairment. Psychopharmacology (Berl) 2011: 213: 289-305 7 Akkus F et al: Metabotropic glutamate receptor 5 neuroimaging in schizophrenia. Schizophr Res 2016; doi: 10.1016/j. schres.2016.11.008. 8 A kkus F et al: Marked global reduction in mGluR5 receptor binding in smokers and exsmokers determined by [11C]ABP688 positron emission tomography. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 110: 737-42 9 Gogtay N: Cortical brain development in schizophrenia: insights from neuroimaging studies in childhood-onset schizophrenia. 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