Einsatz von Vasodilatatoren: PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankung

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene Erkrankung, die gemeinsam mit Bindegewebserkrankungen wie der systemischen Sklerose auftreten kann. Bei diesen Patient:innen ist die zeitnahe PAH-Diagnose entscheidend, da sie mit einer erheblichen Verschlechterung der Prognose einhergeht. Nach der Diagnosestellung mittels invasiver Rechtsherzkatheteruntersuchung werden lungengefässspezifische, gefässerweiternde (vasodilatative) Pharmaka eingesetzt.

Lungenhochdruck (pulmonale Hypertonie, PH) ist definiert als eine Erhöhung des invasiv gemessenen mittleren Pulmonalarteriendrucks (mPAP) >20mmHg. Die PH ist eine kardiovaskuläre Erkrankung, die auf die gesamte Weltbevölkerung bezogen sehr häufig ist. Rund 1% der Menschen sind von einer Form der PH betroffen. Es besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Höhe des mPAP, Rechtsherzinsuffizienz und -versagen sowie Mortalität.¹

Eine pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) liegt dann vor, wenn neben der Erhöhung des mPAP >20mmHg ein mittlerer Lungenarterienverschlussdruck («mean pulmonary arterial wedge pressure», mPAWP) ≤15mmHg und ein Lungengefässwiderstand («pulmonary vascular resistance», PVR) >2 Wood-Einheiten vorliegen.

Abseits der hämodynamischen Klassifikation gilt Lungenhochdruck als klinisch sehr heterogenes Krankheitsbild. Die PH ist häufig ein sekundäres Phänomen bei Herz- oder Lungenerkrankung. Jedoch kann eine assoziierte pulmonal-arterielle Hypertonie (aPAH; nomenklatorisch eine Unterform der PH) auch im Rahmen einer Bindegewebserkrankung («connective tissue disease»; CTD) entstehen.² Als Auslöser für eine solche aPAH-CTD gelten Erkrankungen wie die systemische Sklerose (SSc) oder der systemische Lupus erythematodes (SLE).³ Andere Entitäten sind dierheumatoide Arthritis, das primäre Sjögren-Syndrom, die idiopathische entzündliche Myopathie sowie Mischkollagenosen. So tritt beispielsweise bei der SSc eine aPAH bei rund 5–15% der Patient:innen auf. Risikofaktoren sind ein hohes Alter bei Diagnosestellung, limitierte kutane Manifestationen oder Anti-Centromer-Antikörper (ACA). Dabei ist die aPAH-CTD eine seltene Erkrankung («Orphan Disease»; 5–10/10000). Ausserdem ist die Prognose dieser Patient:innen ungleich schlechter als beispielsweise die von Patient:innen mit idiopathischer PAH.⁴

Diagnostik und Risikoevaluierung

Vor einer invasiven Abklärung soll die Vortestwahrscheinlichkeit einer aPAH bestimmt werden. Für die SSc wurde mit dem DETECT-Score ein elegantes und im klinischen Alltag leicht anzuwendendes Tool entwickelt.⁵ In einem ersten Schritt wird auf Basis der Lungenfunktion (forcierte Vitalkapazität und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid), laborchemischer Parameter (proBNP, Harnsäure, ACA), des Vorliegens von Teleangiektasien sowie auf Basis einer Rechtsachsenabweichung im EKG entschieden, ob eine transthorakale Echokardiografie durchgeführt werden muss. Die dabei gewonnenen Messungen (Flussgeschwindigkeit der Trikuspidalklappeninsuffizienz, rechtsatriale Fläche) bestimmen im zweiten Schritt, ob eine Rechtsherzkatheteruntersuchung indiziert ist.

Die eindeutige Diagnose einer aPAH-CTD beruht auf der Messung mit Rechtsherzkatheter. Dabei ist die aPAH eine prä-kapilläre PH (mPAP >20mmHg und mPAWP ≤15mmHg).¹

Spezifische Therapie der aPAH-CTD

Die spezifische Therapie für aPAH-CTD setzt sich aus Wirkstoffen der folgenden drei Substanzklassen zusammen:

• Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA)

• Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE-5-I) bzw. löslicher Guanylatzyklase-Stimulator (sGC)

• Prostacyclin-Analogon oder Prostacyclin-Rezeptor-Agonist (PRA)

Details zur klinisch eingesetzten Dosierung sowie die relevanten Zulassungsstudien finden sich in Tabelle 1. Allen angegebenen Substanzen ist gemeinsam, dass sie zu einer signifikanten Reduktion des PVR führen. Dies zeigt sich klinisch in erster Linie in einer Verlängerung der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6MWD) sowie in der klinischen Symptomatik (v.a. Dyspnoe). Einige Studien konnten auch eine signifikante Reduktion relevanter Outcomes (Hospitalisierungen, klinische Verschlechterung, Mortalität) zeigen. Zulassungsstudien erforschen die aPAH-CTD gemeinsam mit anderen Formen der PAH – also auch der mit kongenitaler Herzerkrankung assoziierten PAH oder der idiopathischen PAH. Die aPAH-CTD machte im Schnitt 25–30% aller Patient:innen in der Therapiegruppe aus.

Tab. 1: Vasodilatative Substanzen zur Therapie der aPAH-CTD

Eine initiale Risikostratifizierung hilft festzulegen, welche initiale Therapie zum Einsatz kommt.¹ Einfliessende Parameter sind der 6MWD, das Ausmass der Dyspnoe, die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression, erfolgte Synkopen, proBNP, Ergebnisse aus Bildgebungen (Echokardiografie, Magnetresonanztomografie) bzw. die Hämodynamik (Rechtsherzkatheter). Man hat drei Risiko-Strata nach der jährlichen Mortalität festgelegt: niedriges Risiko (<5%), intermediäres Risiko (5–20%) und hohes Risiko (>20%). Nutzte man früher nur einzelne Substanzen, so zeigt sich zunehmende Evidenz für den Vorteil einer initialen Kombinationstherapie. Die Leitlinien fordern bei niedrigem oder intermediärem Risiko den Beginn mit einer dualen oralen Therapie (ERA und PDE-5-I),⁶ die im Verlauf der Therapie auf eine Dreifachkombination ausgebaut werden kann. Sollte zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits ein hohes Risiko bestehen, wird zu Therapiebeginn bereits eine Dreifachkombination (ERA, PDE-5-I sowie PRA) gefordert.⁷

Im Fall relevanter kardiovaskulärer Komorbiditäten neben der aPAH-CTD (diese Konstellation tritt klinisch immer häufiger auf) ist die derzeitige Datenlage noch unvollständig. Diese Patient:innen waren in den Zulassungsstudien unterrepräsentiert bzw. wurden a priori ausgeschlossen. Zudem sind bei schweren Komorbiditäten (zum Beispiel Niereninsuffizienz, Linksherzinsuffizienz im Rahmen einer Koronar- oder Herzklappenerkrankung oder schwerer Lungenerkrankung mit Fibrose) Wirksamkeit und Verträglichkeit deutlich verringert.⁸ Daher wird hier nur eine orale Monotherapie mittels ERA oder PDE-5-I empfohlen.¹

Klinisch zeitigen diese Therapien häufig nach wenigen Wochen bereits signifikante Effekte. Nachuntersuchungen sollten zu Beginn mindestens alle drei Monate durchgeführt werden. Auch hier entscheidet das Risiko der Patient:innen über eine eventuelle Therapieeskalation. Dabei braucht es nur wenige Parameter: den 6MWD, proBNP sowie das Ausmass der Dyspnoe gemessen an der WHO Functional Class (WHO-FC, synonym mit NYHA-Klassifikation). Anhand eines einfach zu bestimmenden Punkteschemas kann die Therapie eskaliert werden. Sollte unter einer dreifachen spezifischen Therapie das Risiko jedoch nicht nachhaltig gesenkt und der klinische Verlauf signifikant verbessert werden, sollte rechtzeitig die Evaluierung einer Lungentransplantation erfolgen, obwohl dieses Verfahren aufgrund der systemischen Grunderkrankung ausserordentlich komplex ist.

Ausblick und Zusammenfassung

Das Auftreten einer sekundären aPAH bei Bindegewebserkrankungen ist ein lebensbedrohliches Zustandsbild, weshalb die rechtzeitige Diagnose und eine aggressive Therapie unabdingbar sind. Aufgrund der niedrigen Prävalenz des Krankheitsbildes wird eine Behandlung in einem Referenzzentrum empfohlen.

Neben den drei bereits etablierten Therapiesäulen befindet sich eine vierte, nicht auf Vasodilatation beruhende Behandlungsoption kurz vor der Marktzulassung: Der Activin-Pfad-Inhibitor Sotatercept wurde in der PULSAR- und der STELLAR-Studie erfolgreich bei PAH-Patient:innen eingesetzt.^9,10 In beiden Studien wurden rund 60% der Teilnehmenden bereits mit einer Dreifachtherapie behandelt.