Bipolare Mischzustände – eine Herausforderung in der Diagnostik und Therapie

Jatros

Autor:

Prof. Dr. med. Heinz Grunze

Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg E-Mail: heinz.grunze@ncl.ac.uk

01.12.2016

Die korrekte Diagnose eines Mischzustandes im Rahmen einer bipolaren Störung ist eine wichtige ärztliche Aufgabe. Mischzustände sind sehr individuell und temperamentabhängig ausgeprägt und führen meist zu einer schweren, die Lebensführung und Lebensqualität stark beeinträchtigenden Symptomatik. Es besteht dringender weiterer Forschungsbedarf, sowohl was die Prognose in Abhängigkeit verschiedener Faktoren als auch die individuelle Akut- und Langzeittherapie angeht. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Manie und Depression als zwei Seiten einer Erkrankung und deren gleichzeitiges Auftreten als Mischzustand sind schon seit der Antike bekannt und beschrieben.</li> <li>Unterschiedliche Diagnoseschemata legen verschieden strenge Kriterien für das Vorliegen eines</li> <li>Mischzustandes an. Dies erklärt u.a. die unterschiedlichen Zahlen für die Prävalenzen und die differierenden Untersuchungsergebnisse klinischer Forschung. Mischzustände gehen mit einer schlechteren Prognose einher als bipolare Erkrankungen ohne Mischzustände.</li> <li>Bei bipolaren Erkrankungen ist das Suizidrisiko um ein Vielfaches erhöht und bei Vorliegen von Mischzuständen scheint es nochmals höher zu sein.</li> <li>Neben Valproinsäure können gegenwärtig insbesondere einige atypische Neuroleptika für die Akut- und Langzeittherapie empfohlen werden; weitere prospektive kontrollierte Studien sind aber notwendig.</li> </ul> </div> <h2>Geschichtlicher Überblick und Diagnose</h2> Erste Beschreibungen gemischter Zustände finden sich bereits bei Hippokrates und Aretäus von Kappadokien. Aretäus legte mehrfach seine Einschätzung dar, dass Manie und Melancholie keine unabhängigen Krankheitsbilder darstellen, sondern ineinander übergehen. Für ihn war die Melancholie der Beginn und ein Teil der Manie.1 Auch aus dem 18. Jahrhundert sind Schriften erhalten, in denen das gleichzeitige Vorliegen manischer und depressiver Symptome beschrieben und benannt wird. 1818 beschrieb Heinroth eine Gruppe &bdquo;animi morbi complicati“, zu denen die Ecstasis melancholica, die Melancholia moria, die Melancholia furians und die Melancholia mixta catholica gehörten. 1858 beschrieb Frank Richarz die Melancholia agitans.2 Im Jahr 1899 veröffentlichten Emil Kraepelin und Wilhelm Weygand, sein Schüler und Mitarbeiter, gleichzeitig Schriften, in denen Mischzustände und Mischformen explizit beschrieben wurden.3, 4 Kraepelin gilt jedoch als der eigentliche Begründer der Konzeption, Theorie und Nomenklatur der gemischten Zustände und hat in der Zeit von 1893 bis 1913 sein diesbezügliches Konzept erweitert und verfeinert. Unter anderem unterschied er zunächst zwei Hauptkategorien: die transiente (im Übergang von depressiv zu manisch oder umgekehrt) und die selbstständige, von solchen Übergängen unabhängige Form. Darüber hinaus unterscheidet er sechs Untergruppen gemischter Episoden. In drei Gruppen von Mischzuständen liegen die manischen Symptome Ideenflucht, gehobene Stimmung und Hyperaktivität ausgeprägt vor, mindestens eines der Symptome ist jedoch jeweils durch sein Gegenteil ersetzt. <ul> <li>Depressive/ängstliche Manie Euphorie fehlt.</li> <li> Manie mit Gedankenarmut Gedankenflucht fehlt.</li> <li> Agitierte Depression Euphorie und Gedankenflucht fehlen.</li> </ul> Die Basis der weiteren drei Gruppen ist die typische depressive Symptomatik, nämlich Denkhemmung, gedrückte Stimmung und Antriebsminderung/Entschlussunfähigkeit. <ul> <li> Manischer Stupor Die depressive Stimmung ist durch euphorische ersetzt.</li> <li> Depression mit Ideenflucht Die Denkhemmung fehlt, ist durch Ideenflucht ersetzt.</li> <li> Gehemmte Manie Depressive Stimmung und Denkhemmung fehlen.</li> </ul> Die von Kraepelin beschriebenen Subtypen von Mischzuständen erscheinen auch im Lichte der jüngeren Forschung weiter relevant und mit therapeutischen Konsequenzen verbunden, wie eine Clusteranalyse von Patienten mit schweren Mischzuständen zeigen konnte.5 Es folgten Jahrzehnte, in denen diese Konzepte wenig beachtet und Mischzustände nur als Übergang von der einen zur anderen Phase angesehen wurden. Protagonisten dieser Kritik waren u.a. Karl Jaspers und Kurt Schneider. Erst Ende des 20. Jahrhunderts wurde die weitere Erforschung der Mischzustände im Kraepelin’schen Sinne wieder aufgegriffen und von mehreren – hauptsächlich US-amerikanischen Forschergruppen – weitergeführt. Ein Anlass für dieses erneute Interesse waren die offensichtlichen therapeutischen Schwierigkeiten dieser Patientengruppe, die meist schlechter auf neu entwickelte Medikamente ansprachen als &bdquo;klassisch“ bipolar erkrankte Patienten. Einen Ansatz stellte die zusätzliche Berücksichtigung des Temperamentes dar: Mischzustände entstehen dann, wenn Temperamentsaspekte eine akute affektive Episode entgegengesetzter Polarität mitprägen.6 Parallel und entgegengesetzt hierzu wurden jedoch Mischzustände in ein immer engeres klassifikatorisches Korsett gepresst und im DSM-IV letztendlich auf manische Mischzustände mit zeitgleichem Vorliegen aller syndromalen Kriterien der Manie und Depression (außer dem Zeitkriterium einer depressiven Episode) reduziert. Swann et al7 konnten jedoch zeigen, dass bereits das Vorliegen eines spezifischen Depressionskriteriums ein schlechteres Ansprechen auf Lithium vorhersagt. Als Gegenbewegung zu DSM-IV entstanden so einige Kataloge diagnostischer Kriterien, die das DSM-Konzept hinsichtlich der Anzahl depressiver Symptome abschwächten, die herausgehobene Stellung der Manie aber weiter nicht infrage stellten. Abhängig von der Anzahl depressiver Symptome, die während einer manischen Episode vorliegen, lässt sich dabei die Diagnose eines Mischzustandes stellen: Die Cincinnati-Kriterien8 fordern hierfür drei oder mehr Symptome, anderen Autoren genügen hingegen bereits zwei9 bzw. ein Symptom. DSM-510 sprengt schließlich die enge kategoriale Klassifikation und spricht nun von &bdquo;mixed features“ als &bdquo;specifier“, anwendbar auf Bipolar I, II und sogar auf die auf MDE. Durch die Aufgabe der kategorialen Kodierung von Mischzuständen als eigene geschlossene Gruppe und die Einführung des sogenannten &bdquo;mixed feature specifier“ werden auch depressive Mischzustände aufgewertet und kodierbar, als &bdquo;depressive Episode mit gemischten Merkmalen“. Tabelle 1 führt die Kriterien einer manischen bzw. depressiven Episode mit gemischten Merkmalen nach DSM-5 auf. Wie aus dem Gesagten hervorgeht, ist eine kurz gefasste, unstrittige Definition der gesamten Mischzustände nicht möglich. Dabei ist insbesondere die Frage der Ausprägung der gegenpoligen Symptomatik, die die Diagnose eines Mischzustandes begründet, in fortwährender Diskussion. Der Einbezug des Temperamentes für die Diagnose und Therapie von Mischzuständen erscheint nicht unwichtig, klinisch durchaus relevant, aber schwerer operationalisierbar.11, 12 Unabhängig davon, welche diagnostischen Kriterien angewandt werden, ist die Fehldiagnose bzw. das &bdquo;Übersehen“ eines Mischzustandes häufig. Manische Symptome werden bei einer bipolaren Depression oft nicht als solche wahrgenommen oder diese Symptome werden den depressiven Symptomen untergeordnet. Die Folge davon kann z.B. eine problematische Therapie mit älteren, trizyklischen Antidepressiva sein, die unter Umständen das Risiko eines &bdquo;Switch“ in eine ausgeprägte Manie oder ein Rapid Cycling begünstigen können. Das Auftreten psychotischer Symptome kann zur Fehleinschätzung als Schizophrenie oder schizoaffektive Psychose führen. Dabei sind insbesondere männliche Jugendliche in bis zu 30 % der Fälle von stimmungsinkongruenten psychotischen Symptomen betroffen.13 Katatone Symptome kommen ebenfalls häufiger bei schweren gemischten Verläufen vor.14 Ein oft gleichzeitig vorliegender Substanzabusus kann die Diagnose verschleiern und zu einer Therapie mit dem Schwerpunkt auf der Suchterkrankung unter Negierung der affektiven Grunderkrankung führen.15 <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Neuro_1606_Weblinks_seite37.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Häufigkeit</h2> Die Angaben zur Häufigkeit gemischter Episoden sind sehr davon abhängig, welche Kriterien für die Diagnose zugrunde gelegt werden. Bei weit gefassten diagnostischen Konzepten, bei denen eine gemischte Episode schon dann diagnostiziert wird, wenn in einer depressiven oder manischen Phase ein Symptom der gegenpoligen Stimmung auftritt, ist die Häufigkeit sehr hoch. Bauer et al16 beschreiben klinisch signifikante depressive Symptome bei 94,1 % der manischen/hypomanischen Patienten sowie signifikante manische Symptome bei 70,1 % der Patienten mit bipolarer Depression. Bei eng angelegten Kriterien nach ICD-10 oder DSM-IV werden Häufigkeiten von nur 5 % berichtet. Bei Anwendung der neuen DSM-5-Kriterien kann man davon ausgehen, dass ca. ein Drittel der manischen Patienten die Kriterien für gemischte (depressive) Merkmale erfüllt.17 Frauen sind im Verhältnis von etwa 1,5:1 häufiger von Mischzuständen betroffen als Männer.18 <h2>Prognose</h2> Mischzustände erkennen und gezielt behandeln ist unabdingbar: Sie gehen einher mit einer schlechteren Prognose19, einer höheren Komorbiditätsrate20, häufigeren Rezidiven15 und weniger interepisodischer Remission21. <ul> <li>Schon 1986 beschrieben Keller und Mitarbeiter in einer naturalistischen Studie über den Verlauf bipolarer Erkrankungen bei 155 Patienten, dass sich Patienten mit einer manischen Indexepisode im Durchschnitt nach fünf Wochen, Patienten mit einer depressiven ersten Episode nach durchschnittlich neun Wochen und Patienten mit einer gemischten Episode oder mit Rapid Cycling erst nach 14 Wochen erholten.22 Auch das Risiko, von der einen Phase in die gegenpolige Episode zu wechseln oder sogar in einen Rapid-Cycling-Verlauf überzugehen, ist bei gemischten Episoden höher als bei reinen manischen oder depressiven Episoden.23</li> </ul> Sie zeigen oft stimmungsinkongruente psychotische Symptome13 und haben ein hohes Suizidrisiko24. <ul> <li>In einer Untersuchung in den 1990er-Jahren hatten 55 % der Patienten mit gemischten Symptomen, aber nur 2 % der Patienten mit rein manischer Symptomatik hohe Suizidalitätsscores25, in einer weiteren Untersuchung waren es 26 % versus 7 % 24.</li> </ul> Und sie sprechen weniger gut auf die meisten Medikamente an.26 <h2>Therapie</h2> Grundsätzlich muss bei dem Thema Therapie von Mischzuständen vorausgeschickt werden, dass es bisher nur eine einzige doppelblinde, placebokontrollierte Studie gibt, die sich speziell mit dieser Gruppe Erkrankter befasst.27 Die meisten Daten stammen aus der retrospektiven Analyse der entsprechenden Untergruppe der untersuchten Gesamtkohorte bipolarer (fast immer manischer) Patienten. Darüber hinaus gebrauchen viele Studien unterschiedliche Ratingskalen oder andere spezifische Diagnosekriterien, was die Vergleichbarkeit der Studienergebnisse erschwert. Eine systematische Literaturrecherche zum Zeitraum 1970 bis Jänner 2013 fand 130 Studien mit Daten zu Mischzuständen, die meisten davon Post-hoc- oder Subanalysen von Studien, die sowohl manische als auch &bdquo;gemischte“ Patienten einschlossen.28 Die Evidenzlage für die Behandlung von akuten manischen Mischzuständen war dabei mäßig, Studien zu akuten depressiven Mischzuständen und Rückfallprophylaxe waren kaum existent. Einige Atypika (insb. Olanzapin27) sowie Antiepileptika (VPA und CBZ28) erscheinen in der Akuttherapie manischer Mischzustände wirksam, wohingegen für Lithium kein überzeugender Wirknachweis besteht.29 Für Olanzapin und Asenapin gab es zusätzlich Evidenz in Bezug auf die Wirksamkeit bei depressiven Symptomen unter Mischzuständen.30 Antidepressiva erscheinen aufgrund der klinischen Symptomatik depressiver Mischzustände oft dringend erforderlich, insbesondere ältere Trizyklika stehen jedoch im Verdacht, manische Phasen oder ein Rapid Cycling zu induzieren.26, 31 Wenn erforderlich, sollte daher ihr Einsatz gut abgewogen werden und in Kombination mit einer antimanischen Substanz erfolgen. Bezüglich der Erhaltungstherapie zur Verhinderung neuer Episoden nach einer gemischten Indexepisode wurde bisher nur Olanzapin ansatzweise untersucht und erschien ebenfalls wirksam.32 Bei therapieresistenten Mischzuständen stellte die EKT unverändert eine Option dar.33 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Marneros A: Expanding the group of bipolar disorders. J Affect Disord 2001; 62: 39-44 2 Angst J, Marneros A: Bipolarity from ancient to modern times: conception, birth and rebirth. J Affect Disord 2001; 67: 3-19 3 Weygandt W: Über die Mischzustände des manisch-depressiven Irreseins. Habilitationsschrift. München: JF Lehmann, 1899 4 Kraepelin E: Psychiatrie. Ein Lehrbuch für Studierende und Ärzte. 6. Auflage. Leipzig: Barth, 1899 5 Perugi G et al: Clinical subtypes of severe bipolar mixed states. J Affect Disord 2013; 151: 1076-82 6 Akiskal HS, Mallya G: Criteria for the "soft" bipolar spectrum: treatment implications. Psychopharmacol Bull 1987; 23: 68-73 7 Swann AC et al: Depression during mania. Treatment response to lithium or divalproex. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 37-42 8 McElroy SL et al: Clinical and research implications of the diagnosis of dysphoric or mixed mania or hypomania. Am J Psychiatry 1992; 149: 1633-44 9 Perugi G et al: Clinical characterization of depressive mixed state in bipolar-I patients: Pisa-San Diego collaboration. J Affect Disord 2001; 67: 105-14 10 American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Washington, D.C.: APA Press, 2013. 11 Akiskal HS: The distinctive mixed states of bipolar I, II, and III. Clin Neuropharmacol 1992; 15(Suppl 1): 632-3 12 Brieger P et al: TEMPS-a scale in 'mixed' and 'pure' manic episodes: new data and methodological considerations on the relevance of joint anxious-depressive temperament traits. J Affect Disord 2003; 73: 99-104 13 Gonzalez-Pinto A et al: First episode in bipolar disorder: misdiagnosis and psychotic symptoms. J Affect Disord 1998; 50: 41-4 14 Krüger S et al: Relevance of the catatonic syndrome to the mixed manic episode. J Affect Disord 2003; 174: 279-85 15 Tundo A et al: Onset polarity and illness course in bipolar I and II disorders: the predictive role of broadly defined mixed states. Compr Psychiatry 2015; 63: 15-21 16 Bauer MS et al: 'Bipolarity' in bipolar disorder: distribution of manic and depressive symptoms in a treated population. Br J Psychiatry 2005; 187: 87-8 17 Young AH, Eberhard J: Evaluating depressive symptoms in mania: a naturalistic study of patients with bipolar disorder. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11: 1137-43 18 Gonzalez-Pinto A et al: Epidemiology, diagnosis and management of mixed mania. CNS Drugs 2007; 21: 611-26 19 Pacchiarotti I et al: Mania and depression. Mixed, not stirred. J Affect Disord 2011; 133: 105-13 20 Himmelhoch JM, Garfinkel ME: Sources of lithium resistance in mixed mania. Psychopharmacol Bull 1986; 22: 613-20 21 Cassidy F et al: Subtypes of mania determined by grade of membership analysis. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 373-83 22 Keller MB et al: Differential outcome of pure manic, mixed/cycling, and pure depressive episodes in patients with bipolar illness. JAMA 1986; 255: 3138-42 23 Vieta E: The treatment of mixed states and the risk of switching to depression. Eur Psychiatry 2005; 20: 96-100 24 Strakowski SM et al: Suicidality among patients with mixed and manic bipolar disorder. Am J Psychiatry 1996; 153: 674-6 25 Dilsaver SC et al: Suicidality in patients with pure and depressive mania. Am J Psychiatry 1994; 151: 1312-5 26 Fagiolini A et al: Diagnosis, epidemiology and management of mixed states in bipolar disorder. CNS Drugs 2015; 29: 725-40 27 Houston JP et al: Olanzapine-divalproex combination versus divalproex monotherapy in the treatment of bipolar mixed episodes: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1540-7 28 Grunze H, Azorin JM: Clinical decision making in the treatment of mixed states. World J Biol Psychiatry 2014; 15: 355-68 29 Krüger S et al: Pharmacotherapy of bipolar mixed states. Bipolar Disord 2005; 7: 205-15 30 Fornaro M et al: Atypical antipsychotics in the treatment of acute bipolar depression with mixed features: a systematic review and exploratory meta-analysis of placebo-controlled clinical trials. Int J Mol Sci 2016; 17: 241 31 Valenti M et al: Bipolar mixed episodes and antidepressants: a cohort study of bipolar I disorder patients. Bipolar Disord 2011; 13: 145-54 32 Tohen M et al: Maintenance of response following stabilization of mixed index episodes with olanzapine monotherapy in a randomized, double-blind, placebo-controlled study of bipolar 1 disorder. J Affect Disord 2009; 116: 43-50 33 Medda P et al: Electroconvulsive therapy in 197 patients with a severe, drug-resistant bipolar mixed state: treatment outcome and predictors of response. J Clin Psychiatry 2015; 76: 1168-73 </div>

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