Thérapie d’une entité aux multiples facettes

La prise en charge des patient·es atteint·es d’un cancer de l’endomètre a été fondamentalement transformée par la définition de sous-types moléculaires et l’introduction des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. De nombreuses études évaluent de nouvelles options thérapeutiques ainsi que des biomarqueurs potentiels.

Le cancer de l’endomètre (CE) comprend quatre sous-types moléculaires ayant une valeur pronostique et prédictive, pertinents pour le choix du traitement adjuvant: POLE muté, déficit de réparation des mésappariements (dMMR), p53 muté et NSMP («non-specific molecular profile»).¹Dans l’étude PORTEC-3, les patient·es présentant une mutation POLE n’ont développé aucune récidive, indépendamment du traitement adjuvant, tandis que celles et ceux avec un CE muté p53 présentaient le plus mauvais pronostic, mais tiraient un bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante.²Les sous-types dMMR et NSMP étaient associés à un pronostic intermédiaire et à un bénéfice minimal d’un traitement systémique adjuvant.

Récemment, le statut du récepteur des œstrogènes (ER) a été intégré dans la classification moléculaire selon les directives ESGO-ESTRO-ESP, permettant d’affiner davantage la stratification du risque.³ Au sein du sous-groupe NSMP, le pronostic des patient·es ER négatif·ves est défavorable, tandis qu’une positivité ER est associée à une probabilité de survie nettement plus élevée.⁴

Immunothérapie en cas de CE précoce et avancé

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) sont actuellement évalués dans le cadre adjuvant. L’étude KEYNOTE-B21 a évalué le pembrolizumab en complément d’une chimiothérapie adjuvante chez des patient·es à haut risque après une chirurgie curative. Comparée au placebo plus chimiothérapie, l’association n’a pas prolongé la survie sans maladie dans la population globale, bien que l’analyse de sous-groupe ait montré une amélioration significative chez les patient·es présentant une dMMR (HR: 0,31).⁵ L’étude RAINBO évalue actuellement, dans une optique de personnalisation, des traitements adjuvants adaptés au profil moléculaire, y compris en cas de maladie précoce.

Dans le CE avancé, l’association carboplatine/paclitaxel plus ICI avec ou sans inhibition de PARP constitue désormais le traitement standard de première ligne – sur la base des quatre études randomisées de phaseIII RUBY (dostarlimab), NRG-GY018 (pembrolizumab), AtTEnd (atezolizumab) et DUO-E (durvalumab+olaparib). Dans ces études, les sous-groupes présentant dMMR/instabilité élevée des microsatellites ont montré des prolongations comparables, cliniquement pertinentes et durables de la survie sans progression (PFS).^6–9 En revanche, le bénéfice en termes de PFS était nettement plus faible dans toutes les populations présentant une réparation des mésappariements compétente (pMMR)/stabilité des microsatellites. Des résultats similaires ont été observés dans l’étude RUBY concernant la survie globale; là encore, les sous-groupes dMMR ont tiré un bénéfice plus important que les sous-groupes pMMR.^10,11

Thématique de la sélection des patient·es approprié·es

Au vu de ces données, la question centrale est de savoir si les patient·es dMMR nécessitent réellement une chimiothérapie. Les études KEYNOTE-C93 et DOMENICA comparent actuellement les ICI à la chimiothérapie afin d’apporter des données dans ce domaine. En revanche, dans le cas des tumeurs pMMR, l’identification de biomarqueurs permettant de sélectionner les patient·es susceptibles de bénéficier d’un traitement par ICI sera déterminante.

L’ajout d’inhibiteurs de PARP au traitement d’entretien par ICI en première ligne peut améliorer les résultats en cas de pMMR, comme l’a montré l’étude DUO-E à trois bras, qui évaluait un traitement d’entretien par durvalumab avec ou sans olaparib.⁹ Dans cette étude, les mutations TP53 et HRR (réparation de recombinaison homologue) étaient prédictives du bénéfice clinique de la combinaison.¹²

Ainsi, le traitement standard des tumeurs dMMR repose sur la chimiothérapie associée aux ICI (Fig.1). La chimiothérapie plus ICI est également utilisée en cas de NSMP et de mutations TP53, les inhibiteurs de PARP pouvant jouer un rôle additionnel. Par ailleurs, le traitement endocrinien ne doit pas être négligé chez les patient·es ER positif·ves. D’autres options actuellement à l’étude incluent le sélinexor, inhibiteur de XPO1, ainsi que des conjugués anticorps-médicament (ADC), dont les cibles sont exprimées dans l’ensemble des sous-types.

Fig.1: Biomarqueurs prédictifs et thérapies correspondantes (modifiée selon van Gorp T, 2024)⁵

Nouvelles substances

Différents ADC ciblant notamment HER2, FRα, TROP2 et B7-H4 sont actuellement évalués chez des patient·es atteint·es de CE. Dans l’étude DESTINY-PanTumor02, le trastuzumab deruxtecan a montré des résultats prometteurs chez des patient·es prétraité·es atteint·es de CE; dans le groupe présentant une forte expression de HER2, le taux de réponse objective (ORR) était de 84,6%.¹³ Les ADC dirigés contre TROP2 – sacituzumab govitecan, sacituzumab tiroumotécan et datopotamab deruxtecan – ont montré une activité comparable, avec des ORR de 22 à32%.^14–16 Les résultats des études de phaseIII sont actuellement attendus.

Le sélinexor, inhibiteur de XPO1, administré en traitement d’entretien après une chimiothérapie de première ligne à base de platine, a prolongé la PFS par rapport au placebo, en particulier dans la population TP53 de type sauvage (HR: 0,407), alors qu’aucun bénéfice n’a été observé chez les patient·es présentant une mutation TP53.¹⁷ Les patient·es présentant des tumeurs pMMR/TP53 de type sauvage ont bénéficié d’un avantage durable en termes de PFS.¹⁸ L’étude de phaseIII XPORT-EC-042 évalue actuellement le sélinexor dans le CE avancé avec TP53 de type sauvage après chimiothérapie à base de platine. D’autres approches, telles que les inhibiteurs des points de contrôle du cycle cellulaire et les combinaisons d’inhibiteurs CDK4/6 avec une thérapie endocrinienne, font également l’objet de recherches. Les résultats de nombreuses études de phaseIII continueront à transformer le paysage thérapeutique à l’avenir.