COPD: State of the Art

Vom reaktiven zum proaktiven Management – Präventivmassnahmen werden in der Versorgung von COPD-Patient:innen immer wichtiger. Das unterstreichen auch die Aktualisierungen im GOLD-Report 2025: Sie betreffen u.a. den Fokus auf Prä-COPD bzw. PRISm, die Evaluierung von häufigen Komorbiditäten, das Einbeziehen von Umweltfaktoren und das Detektieren spezieller Phänotypen, für welche Biologika im Behandlungsverlauf eine mögliche Therapieoption darstellen.

In der neuen Definition der COPD im GOLD-Report 2025¹ wird auf die anhaltende, oft fortschreitende Behinderung des Atemflusses bei COPD hingewiesen, während bei Asthma von einer variablen Atemflusslimitation gesprochen wird (GINA-Report 2024)². Die Atemflusslimitation bei COPD kann mit den bekannten Kriterien mittels Spirometrie bestimmt werden, das weitere Management erfasst aber noch andere Aspekte: «Aufgrund der heterogenen Erkrankungsbilder kommen wir nur weiter, wenn wir bei unseren Patient:innen gut phänotypisieren und das Konzept der ‹treatable traits› anwenden», betonte Prof. Dr. med. Judith Löffler-Ragg, Landeskrankenhaus Hochzirl – Natters, in ihrem Vortrag am 12. Pneumo Aktuell in Wien. Konkret gemeint sind jene Parameter in Hinblick auf klinische Phänotypen, Biomarker und Ätiologie, die klinisch relevant sind, objektiv gemessen werden können und nicht zuletzt auch beeinflussbar sind.

Frühe Formen der COPD

In der Schweiz leiden circa 400000 Menschen an COPD.³ In der Todesursachenstatistik belegt COPD Platz 4 in den Industrieländern und jeder zweite Raucher im Alter über 40 Jahre weist eine chronische Bronchitis auf.³ Wichtig ist das konsequente Management von Anfang an, um sowohl Symptomatik als auch Sterberisiko zu reduzieren. Hier gilt es, verstärkt die frühen Formen der COPD in Betracht zu ziehen: die Prä-COPD («early COPD») bzw. den PRISm(«preserved ratio impaired spiro-metry»)-Phänotyp. Dazu zählen Personen mit Risikofaktoren und Symptomen, die aber in der Lungenfunktionsmessung (noch) keine Atemflusslimitation zeigen. Die frühe Detektion ist u.a. deshalb von Bedeutung, da bei Personen mit Prä-COPD oder PRISm eine erhöhte Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes sowie eine höhere Mortalität gezeigt wurden.⁴ Zudem konnte festgestellt werden, dass schon in diesem Stadium entzündliche Veränderungen der peripheren Atemwege («small airways disease») auftreten und die Wahrscheinlichkeit eines Übergangs in eine COPD wahrscheinlich ist.⁵ Spezifische Befunde wie Pathologien in der CT (Emphysem) oder eine DLCO-Reduktion sollten berücksichtigt werden, um die Chance für frühe Interventionen, wie beispielsweise die Reduktion progressionstreibender Risikofaktoren, zu nützen, so die Referentin. Bei der Einteilung hat sich seit dem GOLD-Report 2024 nichts geändert: Das Grading anhand von Lungenfunktion, Symptomen (mMRC und CAT) und Exazerbationen in die Gruppen A, B und E bleibt gleich.¹

Neue Aspekte zur Therapie

Einsatz von ICS

In der Gruppe B bzw. E besteht die initiale pharmakologische Therapie aus lang wirksamen Anticholinergika (LAMA) und lang wirksamen β2-Sympathomimetika (LABA). Die Anzahl der Exazerbationen und der Eosinophilen im Blut (≥300/μl) ist ein Wegweiser für den Einsatz der Tripeltherapie (Zusatz von inhalativen Kortikosteroiden; ICS). Metaanalysen von mehr als 60 Studien zeigen einen Benefit, wenn bei >200 Zellen/μl und Exazerbationen auf eine inhalative Tripeltherapie gewechselt wird.^6,7

Gleichzeitig wird vor einem Übergebrauch von ICS gewarnt, weshalb Kontraindikationen unbedingt berücksichtigt werden müssen. Abbildung 1 zeigt die Faktoren, die bei einer Addition von ICS zu berücksichtigen sind. Für die negativen Auswirkungen von ICS u.a. auf das Mikrobiom der Atemwege gibt es immer mehr Evidenz.^1,8,9 Löffler-Ragg zitierte in diesem Zusammenhang eine aktuelle Übersichtsarbeit zu Nebenniereninsuffizienz durch ICS: Ein erhöhtes Risiko besteht u.a. bei Verwendung von Fluticasonpropionat, bei Personen mit niedrigem BMI sowie bei der Therapie mit Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 wie Ritonavir.¹⁰

Behandlungsoptionen mit Dupilumab und Ensifentrin

Eine Neuerung im GOLD-Report 2025 betrifft die Einführung von Dupilumab und Ensifentrin im Behandlungsverlauf (Abb.2). Ensifentrin ist ein inhalativer Inhibitor der Phosphodiesterasen PDE3 und PDE4, der antiinflammatorisch und bronchienerweiternd wirkt und auch die Zilienmotilität positiv beeinflusst.¹¹ Ensifentrin wurde im Juni 2024 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, in der EU und in der Schweiz wurde noch keine Zulassung beantragt (Stand 6.3.2025). Der Einsatz von Ensifentrin ist im GOLD-Report 2025 in der pharmakologischen Therapie zusätzlich zur LABA/LAMA-Kombination vorgesehen, falls die Dyspnoe trotz der dualen Therapie anhält.¹ Der Interleukin(IL)-4-Rezeptor-Antikörper Dupilumab wird bei der Therapie von Exazerbationen als Therapieeskalation vorgeschlagen, wenn trotz inhalativer Tripeltherapie weitere Exazerbationen auftreten und der Nachweis einer Typ-2-Inflammation vorliegt (Bluteosinophile ≥300μl). Dazu liegen Daten aus zwei Studien mit mehr als 900 COPD-Patient:innen mit eosinophiler Signatur vor, die eine Reduktion der Exazerbationen um mehr als 30% dokumentieren.^12,13

COPD und kardiovaskuläres Risiko

Mit COPD ist die Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) grundsätzlich erhöht. Kardiovaskuläre Ereignisse sind eine häufige Todesursache. Allerdings bleiben sie oft unbemerkt und daher unbehandelt. Die «Big 4» arterielle Hypertonie, koronare Herzkrankheit (KHK), Herzinsuffizienz und Arrhythmien sollten daher regelmässig eruiert werden: «Und zwar in Ruhe, bei klinisch stabilen Patient:innen und nicht erst bei exazerbierter COPD», so Löffler-Ragg. Die Empfehlung gemäss GOLD-Report 2025 lautet daher: Alle COPD-Patient:innen sollten auf CVD gescreent werden und eine leitliniengerechte Therapie erhalten. Durch eine Exazerbation (ECOPD) steigen das Risiko für ein akutes kardiovaskuläres Ereignis und die Mortalität, insbesondere in den ersten 7 Tagen nach einer schweren Exazerbation, sie bleiben bis zu 12 Monate lang erhöht.^1,14 Dies könnte auf Risikofaktoren zurückzuführen sein, die sowohl bei COPD als auch bei kardiovaskulären Erkrankungen auftreten, wie systemische Entzündung, abnormalen Gasaustausch in der Lunge und Hyperinflation. Die aktuelle Empfehlung lautet, Exazerbationen nicht mehr nach dem Ort der Behandlung (ambulant vs. stationär) zu klassifizieren, sondern Parameter wie die mögliche Ätiologie, systemische Entzündung und Schwere der Ateminsuffizienz miteinzubeziehen – wie initial im Rome Proposal vorgeschlagen.^1,15 Zusätzlich stehen bereits Algorithmen zur Verfügung, welche Biomarker, klinischen Status und pathophysiologische Mechanismen kombinieren, um die Abklärung möglicher Differenzialdiagnosen zu ECOPD (u.a. akutes Herzversagen, Lungenembolie, Pneumonie) bzw. von Komorbiditäten im akuten Setting zu erleichtern.^1,16

COPD und pulmonale Hypertonie

Der aktuelle GOLD-Report behandelt auch die Diagnose der pulmonalen Hypertonie (PH), definiert durch einen mittleren pulmonalarteriellen Druck von >20mmHg. Hervorgehoben wird, dass die beiden Erkrankungen häufig nebeneinander bestehen. Alle fünf PH-Gruppen können bei COPD auftreten: Etwa 25 bis 30% der COPD-Patient:innen haben eine milde Form, etwa 5% entwickeln eine schwere PH (pulmonaler Gefässwiderstand [PVR]>5Wood-Einheiten [WU]). Bei der schweren PH wurde ein spezifischer pulmonal-vaskulärer Phänotyp identifiziert, der mit einer mässigen Atemflusslimitation, keiner oder milder Hyperkapnie, aber einer deutlichen DLCO-Einschränkung (<45%) einhergeht. Patient:innen mit PH-COPD sollten an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden.¹ Eine Register-Studie gibt erste Hinweise darauf, dass die Therapie mit Phosphodiesterase-5-Hemmern einen Überlebensvorteil bringen könnte.¹⁷

Nichtpharmakologische Massnahmen und Klima

Neben Medikamenten spielen auch nichtpharmakologische Massnahmen eine entscheidende Rolle im Management der COPD. Dazu zählen Rauchentwöhnung, Rehabilitation, nichtinvasive Beatmung und Impfungen, die nachweislich einen positiven Einfluss auf die Mortalität haben. Die RSV-Impfung hat im GOLD-Report mittlerweile den Evidenzgrad A und es gibt Updates zur Pneumokokken- und Influenza-Impfung. Auch der Klimawandel beeinflusst COPD-Patient:innen erheblich, daher wurde dazu ein Kapitel mit aktualisierten Empfehlungen eingefügt.¹

Populationsstudien in England haben ein erhöhtes Sterberisiko für Patient:innen nach Hitze- oder Kälteeinwirkung nachgewiesen sowie ein erhöhtes Risiko für Exazerbationen bei sehr hohen bzw. sehr niedrigenAussentemperaturen. Der Bericht empfiehlt, dass Patient:innen mit COPD die Temperatur im Schlafzimmer bei kaltem Wetter über 18°C halten sollten und bei Hitzewellen möglichst unter 24°C, entsprechend den Empfehlungen der WHO.¹

Mucus-Plugs als neuer Therapieansatz

Ein vielversprechendes Forschungsfeld ist die Schleimproduktion bei COPD. Aktuelle Studiendaten zeigen, dass 30% der COPD-Patient:innen – auch ohne subjektiv empfundenen Auswurf – Schleimretentionen (Mucus-Plugs) in der Lunge haben, die mit einer schlechteren Prognose aufgrund von reduzierter Ventilation mit Hypoxämie, verminderter Lungenfunktion und Leistung assoziiert sind.¹⁸ Forschungserkenntnisse über die Entstehung und Konsistenz der Mucus-Plugs könnten eine wichtige Rolle für Therapieansätze zur Beeinflussung der Schleimsekretion spielen.¹⁹ Ein weiterer interessanter Ansatz ist die gezielte Modulation der Entzündungskaskade, insbesondere von Interleukin (IL) 13, das eine Hyperplasie der Becherzellen induziert.

Einsatz von Biologika

Bei der Therapie von schwerem Asthma mit Typ-2-Inflammation punkten monoklonale Antikörper durch die Reduktion von Exazerbationen und die Verbesserung der Lungenfunktion. Auch bei der COPD gibt es entsprechende Ansatzpunkte für Biologika (Tab.1). Frühere Studien zu Anti-IL-5-Antikörpern (Mepolizumab, Benralizumab) zeigten zwar keine signifikanten Ergebnisse, aber sehr wohl einen möglichen Benefit in Subgruppenanalysen. Signifikante Studiendaten bei COPD mit Typ-2-Inflammation gibt es wie erwähnt zu Dupilumab. Interessant ist auch das Targeting von Alarminen wie TSLP («thymic stromal lymphopoietin») und IL-33, zu dem die Resultate von Phase-III-Studien noch nicht vorliegen.

Erwartet wird die Publikation mit den Ergebnissen der Phase-III-Folgestudie zu Mepolizumab (MATINEE) in einem adaptierten Studiendesign, nachdem die bisherigen Studien METREO und METRIX ihren Endpunkt nicht erreicht haben. In MATINEE konnte gezeigt werden, dass die Therapie bei COPD-Patient:innen mit einem eosinophilen Phänotyp zur signifikanten Reduktion von Exazerbationen führte.²⁰

Kürzlich wurden die Ergebnisse einer Phase-IIa-Studie mit dem Anti-TSLP-Antikörper Tezepelumab publiziert: COPD-Patient:innen mit vorhergegangenen Exazerbationen trotz inhalativer Tripeltherapie erhielten Tezepelumab in der Dosis von 420mg s.c. alle 4 Wochen oder Placebo.²¹ Die Ergebnisse waren bezüglich der Reduktion von Exazerbationen zwar insgesamt nicht signifikant, die Studie konnte aber einen Rückgang der Exazerbationen bei Proband:innen mit erhöhten Baseline-Bluteosinophilen zeigen.

Im Bereich des breiten Spektrums der Biologikatherapien werden noch weitere grosse Beweisstudien benötigt, so Löffler-Ragg. Vielversprechende Real-World-Daten zum Einsatz verschiedener Biologika zur Exazerbationsreduktion bei Patient:innen mit Asthma und COPD gibt es von Lommatzsch et al. Die Therapien bewirkten Exazerbationsreduktionen, eine bessere klinische Kontrolle und haben zum Teil Effekte auf die Lungenfunktion.²²

Die «treatable traits» bei COPD

Abbildung 3 zeigt orientierend die «treatable traits»²³ bei schwerer COPD, die es zu berücksichtigen gilt und auf die Löffler-Ragg abschliessend hinwies: «Wir haben viel abzuarbeiten: Klinik, Lungenfunktion, Biomarker und Bildgebung, unter anderem auch auf einen Alpha-1-Antitrypsin(AAT)-Mangel zu schauen und auf die Optionen bei Hyperinflation. Darüber hinaus müssen wir prüfen, ob die Dyspnoe nicht psychosozial überlagert ist, ob der Rehabilitationsstatus und die Inhalationstechnik passen.» Bleiben trotz all dieser Massnahmen Patient:innen mit häufigen Exazerbationen übrig, kommt die inhalative Tripeltherapie zum Einsatz bzw. sind bei bronchitischem Phänotyp auch Roflumilast oder Azithromycin zu erwägen. Neben dieser Eskalation stellen Biologika eine weitere Option dar.

Zusammenfassung

Die Behandlung der COPD befindet sich im Wandel. Während in der Vergangenheit eine rein symptomorientierte Therapie dominierte, entwickeln sich zunehmend individualisierte Ansätze, die Ätiologie, Biomarker, klinische und radiologische Phänotypisierung zur Gestaltung multimodaler Therapiepläne einbeziehen. Die wichtigsten Handlungsempfehlungen lauten:

• Früherkennung und Prävention: Früherkennung von Prä-COPD und PRISm mit Reduktion von Risikofaktoren könnte das Fortschreiten der Krankheit verhindern.

• Regelhafte kardiovaskuläre Abklärung inkl. PH bei allen Schweregraden der COPD

• Multimodales Management: Kombination aus pharmakologischen und nichtpharmakologischen Strategien

• Optimierte Pharmakotherapie: Neue Medikamente wie Ensifentrin und Dupilumab bzw. andere Biologika erweitern künftig das therapeutische Spektrum für selektionierte Phänotypen.

• Proaktive Medizin: Der Übergang von einer reaktiven zu einer proaktiven Behandlungsstrategie verbessert die langfristige Prognose.

Quelle:

Literatur: