Tuberkulose im 21. Jahrhundert

Aufgrund einer deutlichen Zunahme der weltweiten Todesfälle ist die Tuberkulose aktuell zur zweithäufigsten infektiösen Todesursache nach Covid-19 aufgestiegen. Der widerstandsfähige Erreger, die lange Therapiedauer und das Aufkommen von multiresistenter Tuberkulose erschweren eine erfolgreiche Behandlung. Neue Therapiekonzepte verheissen indes Erfolge.

Mycobacterium tuberculosis und die langjährige Pandemie

Trotz Fortschritten im Bereich der tuberkulostatischen Therapie zählt die Tuberkulose weiterhin zu den führenden Todesursachen weltweit mit jährlich 1,4–1,8 Millionen Todesfällen bei ca. 10 Millionen Erkrankungen. Gemäss Schätzungen ist ein Viertel der Weltbevölkerung latent mit Tuberkulose infiziert, wobei die Erkrankung bei 5–10% ausbricht.¹

Widerstandsfähiger Erreger

Der Auslöser, Mycobacterium tuberculosis, erweist sich durch verschiedene Eigenschaften weiterhin als komplexer Erreger: Das aerobe, säurefeste Stäbchen hat durch den Einbau von Mykolsäuren eine äusserst widerstandsfähige Zellwand, welche dem Bakterium langjähriges intrazelluläres Überleben in Makrophagen (und anderen retikuloendothelialen Zellen) ermöglicht. M. tuberculosis weist ein ausgesprochen langsames Wachstum auf: Die Verdoppelungszeit beträgt ca. 18 Stunden und entspricht somit etwa dem 20-Fachen von gewöhnlichen Bakterien. Aufgrund der intrazellulären Lage sowie der Bildung von nekrotisch verkäsendem Material, Granulomen und Kavernen ist die Medikamentenpenetration reduziert. Erschwerend hinzu kommt eine nicht replizierende Subpopulation von Bakterien mit eingeschränktem Ansprechen auf die antiinfektive Therapie trotz In-vitro-Sensibilität, sogenannte «persisters». All diese Faktoren führen dazu, dass bei der Tuberkulose im Gegensatz zu gewöhnlichen bakteriellen Erkrankungen eine lange Therapiedauer von mindestens 6 Monaten nötig ist.²

Zudem besteht infolge der zu Erkrankungsbeginn häufig ausgeprägten Erregermenge ein hohes Potenzial zur Selektion resistenter Mykobakterien, sodass eine Kombinationstherapie durchgeführt werden muss. Die Standardtherapie einer pansensiblen Tuberkulose ist eine antibiotische Vierfachkombination aus Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol für 2Monate, wobei Ethambutol gestoppt werden kann, sobald die phänotypische Resistenzprüfung für die anderen drei Substanzen vorliegend und unauffällig ist. Anschliessend folgt eine duale Kombination mittels Rifampicin und Isoniazid für weitere 4 Monate.³ Aufgrund der Länge und Komplexität ist die Therapie schon bei einer sensiblen Tuberkulose anfällig für Therapieabbrüche, insbesondere nach Abschluss der 2-monatigen Intensivphase und Verbesserung des klinischen Zustandes.⁴

Zunahme von multiresistenten Mykobakterien

Doch in den letzten Jahren wurden ca. 500000 Patienten jährlich von einem Stamm von M. tuberculosis infiziert, welcher gegenüber Rifampicin und Isoniazid resistent ist (sogenannte «multidrug»-resistente Tuberkulose; MDR-TB) (Abb. 1). Mathematische Modelle prognostizieren eine weitere deutliche Zunahme dieser Fälle in Hochendemie-Ländern wie Indien, Russland oder Südafrika, insbesondere aufgrund von Ansteckungen mit primär resistenten Erregern.⁵ So wurde für das Jahr 2014 die Zahl der weltweit latent mit multiresistenter Tuberkulose Infizierten auf 19,1 Millionen geschätzt, mit weiter steigender Tendenz.⁶ Aktuelle Therapieprotokolle für multiresistente Tuberkulose sind von langer Dauer (9–20 Monate) und bestehen aus Polypharmazie mit sehr hohen Toxizitätsrisiken, was wiederum zu Therapieabbrüchen führt.

In den von der WHO 2019 publizierten Guidelines zur Behandlung der multiresistenten Tuberkulose wird zwischen einem längeren (mindestens 18 Monate) und einem kürzeren Therapieschema (9–12 Monate) unterschieden (Tab. 1). Bei Letzterem wird die verkürzte Therapiedauer durch eine noch höhere Anzahl an Medikamenten kompensiert (Induktionstherapie mit 7 Substanzen inkl. Aminoglykosid über 4–6 Monate, Erhaltungstherapie mit 4 Substanzen für weitere 5 Monate), wodurch das Risiko für Nebenwirkungen weiter steigt.⁷ Weltweit werden zurzeit nur etwas mehr als die Hälfte der MDR-TB-Fälle (59%) erfolgreich behandelt.¹

Fehlen einer wirksamen Impfung

Schliesslich fehlt eine wirksame Impfung gegen Tuberkulose, um die weltweite Epidemie zu beenden. Die BCG-Impfung (Vakzine mit einem attenuierten Stamm von Mycobacterium bovis), welche für Säuglinge in Ländern mit hoher Tuberkuloseinzidenz empfohlen wird, vermittelt zwar einen hohen Schutz vor tuberkulöser Meningitis und disseminierter Tuberkulose im Kindesalter, die Schutzwirkung bezüglich der pulmonalen Tuberkulose im Erwachsenenalter ist jedoch eingeschränkt bis fehlend.⁸ In der Schweiz wird die Impfung demnach nur noch für Säuglinge empfohlen, deren Eltern aus einem Hochendemiegebiet stammen und dorthin zurückkehren.⁹ Auch heute, 100 Jahre nach der Erfindung der BCG-Vakzine, ist diese die einzige zugelassene Impfung gegen Tuberkulose.

Neuigkeiten am Horizont

In den letzten Jahren sind allerdings grosse Fortschritte im Bereich der Tuberkuloseforschung erzielt worden. Die unserer Ansicht nach bedeutendsten möchten wir hier im Folgenden kurz erläutern.

1. Verkürzte Therapiedauer

Von den 4 Standard-Tuberkulostatika besitzt Rifampicin die stärkste Sterilisierungsaktivität und gilt dementsprechend als Grundpfeiler der tuberkulostatischen Therapie. Rifapentin, ein anderer Vertreter der Rifamycine und Cyclopentyl-Derivat von Rifampicin, weist eine deutlich längere Halbwertszeit (14–18 Stunden) im Vergleich zu Rifampicin (2–5 Stunden) auf.¹⁰ Entsprechend erhofft man sich eine längere Rifamycin-Exposition bei gleichbleibender, einmal täglicher Einnahme und somit eine verkürzte Therapiedauer. In einer 2021 publizierten Phase-III-Studie wurden 2234 Patienten in 3 Gruppen untersucht: Die Kontrollgruppe erhielt die tuberkulostatische Standardtherapie über 6 Monate, während die beiden experimentellen Arme eine 4-monatige Rifapentin-basierte Therapie erhielten. In der einen Rifapentin-Gruppe wurde im Vergleich zur Standardtherapie lediglich Rifampicin durch Rifapentin ersetzt, in der anderen zusätzlich Moxifloxacin statt Ethambutol verabreicht.¹¹ Dies vor dem Hintergrund, dass Regimes mit Moxifloxacin, einem Fluorchinolon mit Aktivität gegen M. tuberculosis, zu einem schnelleren Abfall der Mykobakterienmenge führen.¹² Während die Rifapentin-Gruppe ohne Moxifloxacin der Standardtherapie unterlegen war (85,6% vs. 90,4% erfolgreiche Therapien), konnte für die Rifapentin-Gruppe mit Moxifloxacin Nichtunterlegenheit demonstriert werden (88,4% vs. 90,4% erfolgreiche Therapien).¹¹ Somit ist der Grundstein gelegt für eine 4-monatige Therapie, welche insbesondere auch dadurch überzeugt, dass genetische Resistenzprüfungen von M. tuberculosis bezüglich Fluorchinolonen bereits verfügbar sind, sodass analog zu Rifampicin und Isoniazid eine rasche Resistenzprüfung möglich ist.

Allerdings muss bemerkt werden, dass es Unterschiede gibt zwischen der «Intention to treat»-Population (alle eingeschlossenen Patienten, unabhängig davon, ob sie die Medikamente im Verlauf auch wirklich eingenommen haben) und der Per-Protokoll-Population (nur Patienten, die die Medikamente nach Protokoll eingenommen haben). In der Per-Protokoll-Analyse, in der sich die Patienten zu 95% an das Studienprotokoll gehalten haben, ist das Resultat für die Rifapentin-Moxifloxacin-Gruppe ungünstiger ausgefallen als in der Kontrollgruppe (Rifapentin-Moxifloxacin 37/641; 5,8%, versus Kontrolle: 15/563; 2,7%). Formal ist dieser numerische Unterschied jedoch nicht signifikant, da er noch innerhalb des Nichtunterlegenheitsbereichs liegt.

Ein zusätzlicher Vorteil der aktuellen Standardtherapie der Tuberkulose ist, dass die verwendeten Medikamente für andere bakterielle Infektionen im Alltag selten gebraucht werden. Ein zunehmender Einsatz von Moxifloxacin hingegen könnte sich insofern als unvorteilhaft erweisen, als dadurch in anderen Bakterien Resistenzen gegenüber Fluorchinolonen gefördert werden könnten.¹³

Zusammenfassend sind diese Ergebnisse ein wichtiger Schritt in die richtige Richtung. Allerdings ist die Standardtherapie bei empfindlichen Mykobakterien weiterhin sehr effektiv, vor allem, wenn sie richtig eingenommen werden kann.

2. Eradikation von «persisters»

Im Gegensatz zu anderen Tuberkulostatika scheint Rifampicin auch gegen die sogenannten «persisters», also nicht replizierende, schlafende Bakterien, aktiv zu sein.¹⁴ Die heute im Bereich der Tuberkulosetherapie verwendete Rifampicin-Dosierung von 10mg/kgKG stammt aus den 1960er-Jahren und ist noch beeinflusst von Toxizitäts- und Kostenüberlegungen.¹⁵In-vitro- und Tierstudien konnten jedoch eine klare dosisabhängige Reduktion der Bakterienlast nachweisen, wobei die Standarddosis von 600mg pro Tag am unteren Ende der Dosis-Wirkung-Beziehung zu liegen kommt. Durch Erhöhung der Dosis erhofft man sich nun ein schnelleres «killing» der Mykobakterien, eine Eradikation von «persisters» und entsprechend eine Reduktion von Rezidiven sowie gegebenenfalls eine kürzere Therapiedauer.¹⁶

In einer 2017 publizierten Studie wurden 63 Patienten mit pansensibler Tuberkulose in der Intensivphase mit Rifampicin 35mg/kg (statt 10mg/kg) behandelt und mit 123 Patienten unter Standardtherapie verglichen. Im experimentellen Arm zeigten sich signifikant kürzere Kulturkonversionszeiten (48 vs. 62 Tage) bei ähnlichem Nebenwirkungsprofil.¹⁷ Phase-III-Studien an grösseren Patientenkollektiven mit klinischen Endpunkten sind aktuell noch ausstehend.

3. Effektive MDR/XDR-TB-Therapie

Auch im Bereich der multiresistenten Tuberkulose gibt es gute Nachrichten: Mit Bedaquilin, Delamanid und Pretomanid sind nach knapp 50 Jahren erstmals wieder neue Medikamente mit Aktivität gegen Tuberkulose entwickelt worden.¹⁸ Während Bedaquilin die mykobakterielle ATPase hemmt, blockieren die beiden anderen Substanzen die Produktion von Mykolsäure und hemmen auf diese Weise die mykobakterielle Zellwandsynthese. Zusätzlich konnte beim neuen Reserveantibiotikum Linezolid, einem Hemmer der bakteriellen Proteinsynthese mit Wirkung gegen grampositive Bakterien, auch Wirkung gegen M. tuberculosis nachgewiesen werden.¹⁹

Nun wurde 2020 eine «Single-group»-Studie mit Patienten mit MDR-TB publiziert, bei welchen kein Therapieansprechen vorlag, die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen sistiert werden musste oder gar eine XDR(«extensive-resistant»)-Tuberkulose vorlag, also zusätzlich zu Resistenzen gegenüber Rifampicin und Isoniazid auch solche gegenüber Fluorchinolonen und Aminoglykosiden vorlagen. Es wurden 109 Patienten eingeschlossen und mit einer oralen Dreifachkombination bestehend aus Bedaquilin, Pretomanid und Linezolid über 26 Wochen behandelt. Das Therapieansprechen lag bei erstaunlichen 90%, ähnlich wie bei pansensibler Tuberkulose in modernen Studien. Nebenwirkungen waren zwar häufig, insbesondere trat bei 81% der Patienten infolge der Linezolid-Therapie eine periphere Neuropathie auf, was zu Unterbrüchen respektive Dosisreduktion führte. Insgesamt wurden die Nebenwirkungen jedoch in der Mehrheit als milde bezeichnet oder sie waren nach Sistieren der Therapie wieder rückläufig.²⁰ In Anbetracht früherer Erfolgsraten bei MDR- oder XDR-TB kommen die Resultate dieser Studie einer Sensation gleich.

4. Impfung

In einer 2019 publizierten, doppelblind randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie wurde der Impfstoff M72/AS01_E vs. Placebo untersucht. Die 3289 Patienten wurden 1:1 randomisiert. Eingeschlossen wurden Patienten aus Kenia, Südafrika und Sambia, welche bereits latent mit Tuberkulose infiziert, zwischen 18- und 50-jährig sowie HIV-negativ waren. Die Impfung enthielt ein rekombinantes Fusionsprotein aus zwei Antigenen von M. tuberculosis, kombiniert mit einem Adjuvans. Nach 2 Impfdosen im Abstand von einem Monat wurden die Patienten über 3Jahre lang beobachtet. In der Impfgruppe entwickelten 13 (Inzidenz 0,3 Fälle pro 100 Personenjahre), in der Placebogruppe 26 (Inzidenz 0,6 Fälle pro 100 Personenjahre) Patienten eine aktive pulmonale Tuberkulose. Die Effizienz der Vakzine nach 36 Monaten wird entsprechend mit 49,7% angegeben. Relevante Nebenwirkungen sind keine aufgetreten.²¹ Untersuchungen an grösseren Patientenkollektiven aus diversen Altersklassen und Ethnien sowie ohne latente Tuberkuloseinfektion sind nun der nächste Schritt. Aktuell befinden sich zudem 13 weitere Impfkandidaten in klinischen Studien.¹

Ausblick

Die Covid-19-Pandemie hat den Fortschritt der letzten Jahre im Bereich der weltweiten Versorgung von Tuberkulosepatienten leider deutlich zurückgeworfen. Die Zahl der global diagnostizierten und gemeldeten Tuberkulosefälle betrug 2020 nur noch 5,8 Millionen im Vergleich zu den geschätzten 10 Millionen Neuerkrankten. Dies wird insbesondere auf die Überlastung des Gesundheitswesens zurückgeführt und ist die Folge von Lockdowns und Stigmatisierung aufgrund von Symptomähnlichkeit zwischen Covid-19 und Tuberkulose. Der verminderte Zugang zu medizinischer Versorgung hat auch die Anzahl der Tuberkulose-assoziierten Todesfälle wieder deutlich ansteigen lassen. Modelle prognostizieren eine weitere Verschlechterung in den nächsten Jahren, und eine zunehmende Armut und Unterernährung als Folgeerscheinungen der Covid-19-Pandemie könnten die Zahlen noch weiter verschlimmern.¹ Gerade jetzt ist es also umso wichtiger, die weltweite Versorgung der Tuberkulosepatienten wieder zu gewährleisten und Therapie- sowie Präventionsmassnahmen zu optimieren.

Literatur: