Strategien zur „Rezidivprävention“

Seit dem Einzug der Immuntherapie als fixer Bestandteil der Behandlungsalgorithmen beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom sowie dank der Zunahme an Möglichkeiten des Einsatzes zielgerichteter Therapieverfahren in den letzten Jahren konnte die Überlebenszeit für Lungenkrebspatienten signifikant gesteigert werden.

Trotz des Fortschritts in der Therapie wird die Diagnose einer Lungenkrebserkrankung nach wie vor bei ca. drei Viertel der Patienten erst im lokal fortgeschrittenen bzw. fernmetastasierten Setting gestellt, womit kurative Therapiestrategien meist nicht mehr realisierbar sind. Diese bleiben ausschließlich den niedrigeren Stadien vorbehalten, wobei es auch hier leider häufig zu Rezidiven kommt. Zusammenfassend ist die Prognose von Lungenkrebspatienten klar stadienabhängig, insgesamt sterben in unseren Breiten jährlich in etwa genauso viele Patienten am Lungenkarzinom wie am Kolon-, Mamma- Pankreas und Prostakarzinom kumulativ. Die Implementierung von Screeningprogrammen ist daher dringend gefordert, die wissenschaftliche Evidenz diesbezüglich stetig wachsend.^{1, 2}

Operative Resektion

Eine operative Resektion in kurativer Intention wird in den Stadien IA1 bis IIIA3 (N2-Befall „single-level“ bzw. „non-bulky“) in jedem Fall angestrebt, häufig im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte.³ Letztere können im Einzelfall auch in den Stadien IIIB bis IVB (oligometastatisches Setting) zu einem Überlebensvorteil führen, eine Kuration kann hier jedoch meist nicht erreicht werden, was dem Patienten offen zu kommunizieren ist. Eine Pneumektomie ist in diesem Setting tunlichst zu vermeiden. Bei Beschränkung auf eine Lobektomie ist hingegen in einigen Publikationen ein positives Signal im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) zu sehen.

Die Lokalrezidivate ist in den einzelnen Tumorstadien wenig unterschiedlich und reicht von 10% im Stadium IA bis 15% im Stadium IIIA. Fernrezidive treten hingegen mit Fortschritt des Tumorstadiums ungleich häufiger auf (15% im Stadium IA und bis 60% im Stadium IIIA).⁴

Prinzipiell ist eine videoassistierte Operationstechnik dem offenen Verfahren in puncto Schmerzsymptomatik, perioperativer Komplikationen sowie Dauer des Krankenhausaufenthalts überlegen, ohne Nachteile beim onkologischen Outcome.⁵

Daten randomisierter Studien zum optimalen Nachsorgeintervall in Bezug auf eine Verlängerung der Überlebenszeit existieren leider nicht. Die meisten Fachgesellschaften empfehlen Kontrollen der Schnittbildgebung zu den folgenden postoperativen Monaten: 3/6/12/18/24/36/48/60 (Tab. 1).³ Nach 60 Monaten kommt es nur mehr vereinzelt zum Auftreten von Rezidiven. Allerdings steigt ab diesem Zeitpunkt die Rate an Zweitkarzinomen an, sodass grundsätzlich lebenslange lungenfachärztliche Verlaufskontrollen anzuraten sind.⁶

Strahlentherapie

Als Alternative zur chirurgischen Resektion bietet sich eine SBRT („stereotactic body radiation therapy“) an, welche vor allem bei Karzinomen mit einem Durchmesser von maximal 2 cm eine der Operation vergleichbar niedrige Lokalrezidivrate zeigt.⁷

Die Durchführung einer Mediastinalradiatio im multimodalen Setting ist ab einem N2-Lymphknotenbefall indiziert, während es für die Wirksamkeit bei ausschließlichem N1-Befall keine Evidenz gibt.⁸

Im Falle einer R1-Resektion sollte das „Tumorbett“ nachbestrahlt werden, falls eine vollständige chirurgische Nachresektion nicht möglich ist.

Chemotherapie

Die Sinnhaftigkeit einer adjuvanten Chemotherapie nach erfolgreicher operativer Resektion wird unter anderem in der LACE-Metaanalyse belegt, welche mehrere Cisplatin-basierte Adjuvanzstudien zusammenfasst. Man muss jedoch anmerken, dass die 5-Jahres-Überlebensrate im gesamten untersuchten Kollektiv nur um ca. 5% verbessert wird (Abb. 1).⁹ Subgruppenanalysen zeigen allerdings einen relevanten Benefit ab einem N1-Befall bzw. bei einer Primärtumorgröße von mindestens 4cm.¹⁰ Lange Zeit war die Kombination von Cisplatin mit Vinorelbin der Goldstandard im adjuvanten Setting beim NSCLC. Nun belegen die Ergebnisse der JIPANG-Studie, vorgestellt beim ASCO 2019, die gleichwertige Wirksamkeit der Kombination Cisplatin mit Pemetrexed (ausschließlich beim Adenokarzinom) bei signifikant reduzierter Hämatotoxizität.¹¹

Sollte man sich in höheren Stadien (ab IIIA3) zu einem trimodalen Therapiekonzept entschließen, wird die Chemotherapie neoadjuvant bevorzugt. Einerseits ist davon auszugehen, dass die Compliance „upfront“ höher ist als postoperativ. Andererseits weiß man, dass Patienten die unter neoadjuvanter Chemotherapie einen Krankheitsprogress zeigen, von einer anschließenden Operation nicht profitieren.

Immuntherapie

Vom Einschlusszeitpunkt eines Patienten in eine Adjuvanzstudie bis zur Publikation der OS-Daten vergehen im Schnitt mindestens 10 Jahre. Aktuelle Immuntherapiestudien im (neo-)adjuvanten Setting suchen daher rascher zu ermittelnde Endpunkte, wie den „major pathological response“, dadurch definiert, dass nach neoadjuvanter Therapie nur noch maximal 10% der Tumorzellen vital sind.

Erste Ergebnisse in frühen Phasen sind vielversprechend. In den nächsten Jahren werden Ergebnisse mehrerer Phase-III-Studien zur Kombination von Anti-PD-1 bzw. Anti-PD-L1-Antikörpern mit platinhältigen Chemotherapiedoubletten erwartet.¹²

Sonderfall Stadium IIIA4, IIIB, IIIC

In diesen Stadien wird leitlinienkonform eine „definitive simultane Chemoradiatio“ empfohlen, im Falle einer PD-L1-Positivität (mindestens 1% der Tumorzellen) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab (HR OS 0,68vs. Placebo; Abb. 2).¹³ Die simultane Chemoradiatio ist dem sequenziellen Vorgehen in puncto PFS, OS und Lokalkontrolle überlegen, bezüglich des Auftretens von Fernmetastasen besteht kein Unterschied.¹⁴

Alternativ könnte in Einzelfällen bei außerordentlich gutem Response nach Chemo-Radiotherapie ein operatives Verfahren auch im fortgeschrittenen Stadium III erwogen werden. Diesbezüglich sind die Ergebnisse in der Literatur nicht eindeutig konsensuell bzw. in Anbetracht der Heterogenität dieses Stadiums mit Vorsicht zu interpretieren.^15–17

Sonderfall oligometastatisches Setting

Das „oligometastatische Konzept“ ist bereits seit Mitte der 1990er-Jahre bekannt. Es sollte eine Intermediärstellung zwischen der lokal fortgeschrittenen und der systemischen Erkrankungssituation darstellen und somit als grundsätzlich „mit aggressiven Lokaltherapien heilbares Krankheitsstadium“ angesehen werden. Ähnlich wie im fortgeschrittenen Stadium III sind hier multimodale Therapiekonzepte durchaus effektiv, aber leider meist nicht dauerhaft kurativ.

Unabdingbare Voraussetzung für einen kurativen Ansatz ist die Tatsache, dass sowohl der Primärtumor als auch sämtliche Metastasen einer radikalen Therapie zugeführt werden können. Der Lymphknotenbefall sollte idealerweise nicht über Monolevel N2 liegen.

Die ursprüngliche Definition bezog sich auf das Vorhandensein lediglich einer einzigen Fernmetastase (M1b) und wurde in der Folge auf 1 bis 3 Metastasen in einem Organ erweitert, bevorzugt Gehirn oder Nebenniere. Mittlerweile gibt es auch Autoren, die 1 bis 5 Metastasen unabhängig von der Zahl der betroffenen Organe als „oligometastatisch“ bezeichnen, was die Interpretation der vorhandenen Literatur wiederum erschwert. Die Mehrzahl der rezenten Publikationen erlaubt 3 bis 5 Metastasen und schließt an eine Chemotherapie lokalablative Verfahren (bevorzugt „stereotactic ablative radiotherapy“, SABR) an. Erste OS-Daten sind durchaus vielversprechend, das OS erreicht im Mittel 3 bis 4 Jahre, was deutlich über dem Durchschnitt im Stadium IV liegt.^{18, 19}

Rezidivtherapie

Im Falle des Auftretens eines Rezidivs ist wie bei der Primärdiagnose ein vollständiges Staging essenziell. In Anbetracht der mittlerweile mannigfaltigen systemischen Therapieoptionen sollte in der Regel auch eine Rebiopsie mit vollständiger Markerdiagnostik angestrebt werden, falls risikoarm durchführbar.

Sollte es sich ausschließlich um einen Oligoprogress handeln, wären naturgemäß wiederum lokalablative Verfahren zu bevorzugen. Bei Vorliegen einer disseminierten Krankheitssituation wäre in jedem Fall eine systemische Therapie einzuleiten. Bei „chemotherapienaiven“ Patienten werden meist Kombinationen aus platinhältigen Chemotherapien mit Anti-PD1-Antikörpern eingesetzt. Bei adjuvant vorbehandelten Patienten kann in Abhängigkeit von der Dauer des behandlungsfreien Intervalls eine alleinige Chemotherapie, eine alleinige Immuntherapie oder eine Kombinationsbehandlung erfolgen. Bei positivem Nachweis einer Treibermutation wird eine entsprechende zielgerichtete Therapie bevorzugt.

Autor:
Prim. Dr. Markus Rauter
Vorstand der Pulmologie
Klinikum Klagenfurt am Wörthersee
E-Mail: markus.rauter@kabeg.at

Literatur: