Progredient fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen – Diagnose oder therapierelevanter Phänotyp?

Bis vor kurzer Zeit waren die antifibrotisch wirksamen Substanzen Nintedanib und Pirfenidon der meist rasch fortschreitenden idiopathischen Lungenfibrose (IPF) vorbehalten. Studien zeigen, dass eine antifibrotische Therapie bei der progredient fibrosierenden ILD («progressive-fibrosing interstitial lung disease», PF-ILD) ebenso wirksam wie sicher ist.

Nicht nur bei idiopathischer Lungenfibrose (IPF), sondern auch bei anderen interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) sind Patienten in vielen Fällen, trotz optimaler Abklärung und Therapie, von einer irreversiblen, fortschreitenden Lungenfibrose betroffen, wie z.B. bei chronischer exogen-allergischer Alveolitis oder bei einer ILD im Rahmen einer Autoimmunerkrankung.

Definition von PF-ILD

Lungenfibrose bezeichnet einen Zustand der irreversiblen Vernarbung des Lungenparenchyms, was zu einer Abnahme des Lungenvolumens (Restriktion) und zu einer Störung des Gasaustausches (Diffusionsstörung) führt. Klinisch äussert sich dies meist durch zunehmende Belastungs-, später auch Ruhedyspnoe und trockenen Reizhusten.^1,2 Die klassische Form der ILD und zugleich die prognostisch ungünstigste ist die fast immer progredient fibrosierend verlaufende IPF. Hier konnten sich in den letzten Jahren die beiden antifibrotisch wirksamen Substanzen Pirfenidon und Nintedanib als Therapie der Wahl etablieren. Beide können den Abfall der Lungenfunktion signifikant verlangsamen, wenn auch nicht ganz aufhalten.^2–4

Viele Arten fibrosierender interstitieller Lungenerkrankungen treten aber auch im Rahmen von chronischen pulmonalen oder systemischen Entzündungsprozessen auf, wie etwa die exogen-allergische Alveolitis (EAA), die Sarkoidose oder ILD bei Autoimmunerkrankungen, allen voran der rheumatoiden Arthritis (RA) und der systemischen Sklerose (SSC). Klassischerweise erfolgt hier primär eine Therapie der Grunderkrankung und auch der Lungenbeteiligung mit immunmodulierender/immunsuppressiver Therapie, was zu Stabilisierung oder Besserung der Lungenfunktion führen kann.⁵ Dennoch ist heute bekannt, dass es in ca. 30% der Non-IPF-ILD trotz umfassender Diagnostik und Therapie zu einer fortschreitenden Fibrosierung kommt.⁶ Für diese Gruppe wurde der Terminus «PF-ILD» eingeführt, der aber keine eigenständige Diagnose sein soll, sondern lediglich einen klinischen Phänotyp beschreibt.

Multidisziplinäre Diagnostik

Wie alle ILD sollen auch PF-ILD multidisziplinär und strukturiert abgeklärt werden. Diagnose und Therapieentscheidung sollten in einem ILD-Board besprochen werden.

Eine genaue Anamnese kann Hinweise auf die Dauer der Erkrankung und mögliche Auslöser, wie z.B. eine RA oder eine EAA, liefern. Im Hinblick auf Letztere sollte explizit die Exposition gegenüber organischen Antigenen, wie z.B. Stallarbeit, Vogelhaltung, Schimmelbelastung oder Federbettwäsche, abgefragt werden.⁷

Die Auskultation ist ein wichtiger Bestandteil der klinischen Untersuchung, da fibrosierende ILD zu einem charakteristischen spätinspiratorischen Knisterrasseln, der sogenannten Sklerosiphonie, führen.⁸ Geachtet werden soll auch auf Gelenk- oder Hautveränderungen, wie bei Kollagenosen.

Sinnvoll für die Erstabklärung – auch bei diesbezüglich asymptomatischen Patienten – ist ein Autoimmunscreening inklusive ANA, ANCA, Rheumafaktor, CCP-Antikörpern und evtl. auch Myositis-Antikörpern.¹

Die Diagnose einer ILD ist ohne hochauflösende Computertomografie (HRCT) nicht möglich. Hier werden verschiedene Muster beschrieben (Abb. 1 und Abb. 2). Das «Usual interstitial pneumonia»(UIP)-Muster ist klassisch für die idiopathische Lungenfibrose, tritt aber auch gehäuft bei Autoimmunerkrankungen, insbesondere bei der RA, auf. Es ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert als beispielsweise ein «Non-specific interstitial pneumonia»-(NSIP)-Muster.⁹ Dennoch können verschiedene ILD mit variabler Ursache und Präsentation in der HRCT zu einer progredienten Lungenfibrose führen, beispielsweise auch die exogen-allergische Alveolitis (Abb. 3).

Lungenfunktionstestung, Diffusionskapazität und Belastungstests, wie die Spiroergometrie – oder einfacher auch der 6-Minuten-Gehtest – kommen klassisch zur Einschätzung der pulmonalen Einschränkung bei Diagnosestellung und Verlaufskontrolle zum Einsatz. Zu beachten sind auch Blutgasanalysen in Ruhe und bei Belastung, um rechtzeitig eine Sauerstofflangzeittherapie einzuleiten.

Progression bei ILD

Ob eine ILD progredient fibrosierend verläuft, lässt sich naturgemäss nur im Verlauf feststellen. Oft liegen aber schon bei ILD-Diagnose ältere Befunde vor, z.B. Thoraxröntgen oder CT bzw. Lungenfunktionsanalysen, die ein Fortschreiten der Erkrankung zeigen. In diversen klinischen Studien zu antifibrotischen Medikamenten wurden die Progression und ihr Zeitraum unterschiedlich definiert. Zusammengefasst sollte ein Zeitraum von 6 bis 24 Monaten betrachtet werden und es muss eine Verschlechterung in mehreren Untersuchungsmodalitäten vorliegen:^10–13

• Lungenfunktion: Abfall der forcierten Vitalkapazität (FVC) >5–10%

• Diffusionskapazität: Abfall >10–15%

• Radiologische Untersuchung: Zunahme der Fibrose in der HRCT

• Verschlechterung der respiratorischen Beschwerden

Ebenfalls an eine Progression ist zu denken bei Verschlechterung von:

• Leistungstests (6-Minuten-Gehtest bzw. Spiroergometrie)

• Sauerstoffsättigung oder Sauerstoffpartialdruck in der Blutgasanalyse (in Ruhe und/oder bei Belastung)

Tritt eine Verschlechterung trotz bereits durchgeführter genauer Diagnostik und optimierter Therapie auf, wird eine Reevaluation der Diagnose und der laufenden Behandlung durchgeführt. Ergeben sich daraus keine neuen Ansätze, sollte in Anbetracht der aktuellen Datenlage eine antifibrotische Therapie angedacht werden.

Therapie von PF-ILD – aktuelle Studienlage

Angesichts der Datenlage zu den antifibrotisch wirksamen Medikamenten Pirfenidon und Nintedanib bei der fast immer progredient verlaufenden IPF lag es nahe, diese Medikamente auch für andere progressiv fibrosierende ILD einzusetzen. Nintedanib wurde zuerst erfolgreich für die ILD bei Sklerodermie erprobt und zugelassen,¹⁴ dann auch für PF-ILD auf Basis der INBUILD-Studie.¹⁰ Auch zur Substanz Pirfenidon wurden zwischenzeitlich Studien in ähnlichen Populationen publiziert, wobei sich vergleichbare Ergebnisse zeigten.^11,13 Eine Zulassung besteht aktuell aber weiterhin nur für IPF.

Zu beachten ist, dass ein Teil der Patienten mit PF-ILD auch von einer immunsuppressiven Therapie profitiert, wobei Kombinationen mit Nintedanib möglich und auchwirksam sind. Insbesondere scheint dies bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen der Fall zu sein.^1,14 Zu betonen ist, dass Therapieentscheidungen bei PF-ILD immer in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit allen beteiligten Disziplinen, insbesondere auch zwischen Pneumologie und Rheumatologie, getroffen werden sollten.

Essenziell sind auch nicht medikamentöse Massnahmen, wie pulmonale Rehabilitation, psychosoziale Betreuung, Evaluation einer Lungentransplantation (falls keine Kontraindikationen vorliegen) und bei fortgeschrittener Erkrankung auch die Etablierung einer palliativen Betreuung.¹

Literatur: