Pharmakotherapie bei cystischer Fibrose

Mit den modernen CFTR-Modulatoren steht heute für circa 85% der Patienten mit cystischer Fibrose eine hochwirksame Therapie zur Verfügung. Besonders vielversprechend sind die Behandlungsresultate der Tripeltherapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor.

Angesichts der Therapiefortschritte in den letzten Jahrzehnten hat sich das Überleben von Patienten mit cystischer Fibrose (CF) deutlich verbessert. Stand anfänglich nur eine symptomatische Behandlung z.B. mit Pankreasenzymen oder Antibiotika zur Verfügung, so wurde in der Schweiz 2015 mit Ivacaftor der erste CFTR(«CF transmembrane conductance regulator»)-Modulator bei Patienten mit G551D-Mutation zugelassen.¹ Die Ergebnisse waren eindrücklich: Wie eine klinische Phase-III-Studie zeigte, führte die Einnahme von Ivacaftor (1x tägl. 1Tbl.) zu einer raschen und anhaltenden Abnahme des Chloridgehalt im Schweiss und zu einer Verbesserung klinischer Parameter wie der FEV₁, des Exazerbationsrisikos und des Körpergewichts.² Der Anteil von Patienten mit einer G551D-Mutation an der CF-Population ist mit 3–4% allerdings klein.

Erst mit der Zulassung der Kombinationstherapie mit Lumacaftor/Ivacaftor für F508del-homozygote Patienten im Jahr 2019 konnte der Anteil der Patienten, die für eine Therapie mit CTFR-Modulatoren qualifizieren, auf 40–50% der CF-Patienten erhöht werden. Zwei Phase-III-Studien, in denen die Behandlung mit Lumacaftor (2x tägl. 400mg oder 1x tägl. 600mg) plus Ivacaftor (2x tägl. 250mg) über 24 Wochen untersucht wurde, zeigten im Vergleich zu Placebo eine signifikante Zunahme der FEV₁ (primärer Endpunkt) und in der gepoolten Analyse eine Abnahme der Exazerbationsrate um ca. 40%.³ Während in den klinischen Studien die Therapieabbrüche weniger als 5% betrugen, kam es in einer anschliessenden «Real-Life»-Untersuchung bei 18,2% der eingeschlossenen 845 Patienten zu einem Abbruch der Therapie. In fast der Hälfte der Fälle waren respiratorische Nebenwirkungen die Ursache.⁴ Bei den Patienten, die die Kombinationstherapie fortsetzten, kam es zu einer Zunahme der Lungenfunktion (absolute Zunahme der ppFEV₁ um 3,67% [pp: «percent predicted»), einem Anstieg des Body-Mass-Index (BMI, 0,73kg/m²) und einer Abnahme des intravenösen Antibiotikagebrauchs um 35%. Den grössten Nutzen von der Therapie hatten Betroffene mit milder bis moderater Lungenfunktionseinschränkung, während Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung weniger profitierten.⁴

Mit der Einführung der Tripeltherapie Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor zur Behandlung von Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation ist der Anteil an CF-Patienten, die mit einem CFTR-Modulator behandelt werden können, auf ca. 85% angestiegen. Die Behandlung führt zu einer raschen und markanten Verbesserung der Lungenfunktion, der respiratorischen Symptome und der Exazerbationshäufigkeit sowie des Ernährungsstatus.⁵ Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehören gastrointestinale Symptome und Hautausschläge, bei einigen Patienten wurde zudem eine Erhöhung der Transaminasen beobachtet. «Die Behandlung mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor ist hochwirksam», sagte Prof. Dr. med. Pierre-Régis Burgel vom Spital Cochin in Paris an der Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie im Frühjahr dieses Jahres. Eine Studie, in der die Behandlung mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor bei 245 Patienten mit fortgeschrittener CF (≥12 Jahre) untersucht wurde, zeigte bei 91% resp. 69% eine Zunahme der ppFEV₁ um ≥5% resp. 10%.⁶ Als Folge der Verbesserung von Lungenfunktion und BMI konnten bei vielen Patienten die Langzeit-Sauerstofftherapien, die nichtinvasive Beatmung und die Sondenernährung gestoppt werden. Zudem konnten die Namen vieler Patienten, die bereits für eine Lungentransplantation gelistet waren, während der Studie von der Transplantationsliste gestrichen werden.⁷