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Optimale Erstlinientherapie des EGFR-positiven Lungenkarzinoms
<p class="article-intro">In Europa weisen rund 5–15 % der Patienten mit Adenokarzinom eine EGFR-Mutation auf. Nicht alle Mutationen sprechen gleich gut auf zielgerichtete Therapien mit Tyrosinkinasehemmern (TKI) an. Im Folgenden sollen die aktuellen Therapien im Erstliniensetting aufgezeigt und ein Ausblick auf zukünftige Therapiestrategien für Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen gegeben werden.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>EGFR-TKI sind bei mutationspositiven Patienten „standard of care“ und einer Chemotherapie in der Erstlinie überlegen.</li> <li>Zu den häufigsten, jedoch gut behandelbaren Nebenwirkungen zählen Hautausschläge („rash“), Diarrhö, Transaminasenerhöhungen, selten interstitielle Lungenerkrankungen.</li> <li>Ursächlich für fehlendes Therapieansprechen oder Krankheitsprogression sind oft Resistenzen. Drittgenerations-TKI und Kombinationsstrategien werden derzeit evaluiert, um die Effektivität der Therapie zu steigern und Resistenzen zu überwinden.</li> </ul> </div> <h2>TKI sind in der Erstlinienbehandlung einer Chemotherapie überlegen</h2> <p>Die beiden häufigsten aktivierenden Mutationen sind die Deletion am Exon 19 sowie die L858R-Mutation am Exon 21. Mutationen am Exon 18 oder 20 werden ebenso beschrieben – jedoch sind diese mit einem schlechten Ansprechen auf zielgerichtete Therapien mit TKI assoziiert. Zahlreiche randomisiert-kontrollierte Phase-III-Studien konnten zeigen, dass Patienten mit einer aktivierenden EGFRMutation von einer zielgerichteten Therapie mit einem TKI in Bezug auf Ansprechrate und progressionsfreies Überleben (PFS) bereits in der Erstlinienbehandlung klar profitieren. Durch eine zielgerichtete Therapie mit einem EGFRTKI kann das progressionsfreie Überleben sowohl mit den beiden Erstgenerations-TKI Erlotinib und Gefitinib als auch mit dem Zweitgenerations-TKI Afatinib im Vergleich zu einer Standard-platinbasierten Chemotherapie beinahe verdoppelt werden; es liegt zwischen 9,6 und 13,7 Monaten.<sup>1–3</sup> Die gute Effektivität und Verträglichkeit bestätigen sich auch im klinischen Alltag (Abb. 1). EGFR-TKI sind daher in der Erstlinie bei EGFR-positiven Patienten als „standard of care“ zu bewerten. Diese Ergebnisse werden auch durch eine rezente Metaanalyse erhärtet. Die gepoolten Analysen der großen Studien für Gefitinib, Erlotinib und Afatinib zeigen alle einen Benefit im progressionsfreien Überleben im Vergleich zur Chemotherapie mit HazardRatios (HR) zwischen 0,3 und 0,4. Gepoolte Daten zum Gesamtüberleben (OS, „overall survival“) konnten jedoch keinen signifikanten Unterschied zeigen.<sup>4</sup> Als ein möglicher „confounder“ dafür muss natürlich auch das hohe „crossover“ in diesen Studien sowie die hohe Rate nachfolgender Post-Progressions-Therapien angesehen werden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1701_Weblinks_jatros_pneumo_1701_s18_abb1.jpg" alt="" width="2150" height="1159" /></p> <h2>Patienten mit einer Deletion am Exon 19 könnten besonders von einer TKI-Therapie profitieren</h2> <p>Im klinischen Alltag zeigt sich häufig ein unterschiedliches Ansprechen auf eine TKI-Therapie je nach Mutation, sodass sich die Frage stellt, ob es sich bei der Deletion 19 und der L858R-Mutation um zwei unterschiedliche Entitäten handelt und ob diese Patientengruppen unterschiedlich behandelt werden sollten. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2015, in die insgesamt 14 Studien mit den beiden Erstgenerations-TKI Erlotinib und Gefitinib eingeschlossen worden waren, konnte keinen Benefit im Gesamtüberleben für die TKITherapie zeigen: weder für Patienten mit einer Deletion im Exon 19 (HR 0,82) noch für Patienten mit einer Exon-21-Mutation (HR: 1,12). Des Weiteren konnte kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Mutationen gezeigt werden.<sup>5</sup></p> <p>Etwas anders stellen sich jedoch die Daten einer kombinierten Analyse aus den LUX-Lung-3- und LUX-Lung-6-Studien dar. Hier konnte erstmals ein Vorteil im Gesamtüberleben für die Erstlinientherapie mit Afatinib gezeigt werden – jedoch nur in der Subgruppe der Patienten mit einer Deletion am Exon 19. In beide Studien wurden Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-positivem Adenokarzinom im Stadium IIIB oder IV eingeschlossen. Verglichen wurde Afatinib entweder mit Cisplatin/Pemetrexed oder Cisplatin/Gemcitabin. Als primärer Endpunkt wurde das progressionsfreie Überleben festgesetzt, welches in beiden Studien bei rund 11 Monaten im Vergleich zu 6–7 Monaten in der Gruppe mit Chemotherapie lag. In der Subgruppenanalyse nach Mutation konnte gezeigt werden, dass Afatinib das mediane Gesamtüberleben bei Patienten mit einer Deletion am Exon 19 verbessert (LUXLung 3: 33,3 vs. 21,1 Monate, HR: 0,54; LUX-Lung 6: 31,4 vs. 18,4 Monate, HR: 0,64).<sup>3, 6, 7</sup></p> <h2>Erlotinib, Gefitinib und Afatinib – gibt es klinisch relevante Unterschiede in der Effektivität?</h2> <p>Im Unterschied zu den beiden Erstgenerations-EGFR-TKI Gefitinib und Erlotinib bindet Afatinib irreversibel den EGFRezeptor. Ob die irreversible EGFR-Blockade einer reversiblen Blockade überlegen ist, wurde im direkten Head-to-headVergleich in der LUX-Lung-7-Studie untersucht. In diese wurden insgesamt 319 behandlungsnaive Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom eingeschlossen und erhielten entweder Afatinib oder Gefitinib. Als koprimäre Endpunkte wurden das progressionsfreie Überleben, „time-to-treatment failure“ und das Gesamtüberleben festgelegt.<sup>8</sup></p> <p>Im Oktober wurde ein Update der Daten der LUX-Lung 7 am ESMO in Kopenhagen präsentiert, welches eine Verbesserung im PFS sowie eine gesteigerte Ansprechrate von 73 % in der Afatinib-Gruppe im Vergleich zu 56 % unter Gefitinib zeigte. In Bezug auf das Gesamtüberleben konnte jedoch kein Vorteil gezeigt werden (HR: 0,86).<sup>9</sup></p> <h2>Rash, Diarrhö und Transaminasenerhöhung – gute Lebensqualität durch gezieltes Nebenwirkungsmanagement</h2> <p>Die Daten der LUX-Lung-7-Studie deuten auf eine erhöhte Effektivität von Afatinib im Vergleich zum ErstgenerationsTKI Gefitinib hin. Geht die bessere Wirksamkeit auch mit vermehrten Nebenwirkungen einher? Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter einer Therapie mit TKI auftreten sind Rash, Diarrhö und Transaminasenerhöhungen. In seltenen Fällen kann es auch zum Auftreten von interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) kommen. Eine Metaanalyse zeigt, dass Nebenwirkungen wie Rash, Diarrhö und Stomatitis häufiger unter Afatinib auftreten als unter Gefitinib oder Erlotinib. Andererseits treten Transaminasenerhöhungen oder ILDs eher unter Gefitinib und Erlotinib auf. Im Großen und Ganzen sind sich die drei Substanzen in ihrem Nebenwirkungsspektrum jedoch sehr ähnlich.<sup>10</sup> Auch im direkten Head-to-head-Vergleich von Afatinib und Gefitinib haben sich die berichteten Nebenwirkungen in den beiden Gruppen mit Erfahrungen aus früheren Studien gedeckt und die Rate an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen lag in beiden Gruppen bei 6 % . Im klinischen Alltag sollte jedoch bei der Wahl des TKI der Performancestatus des Patienten berücksichtigt werden. Denn auch wenn die Unterschiede im Nebenwirkungsspektrum gering sind, wird es Patienten geben, die besser mit Toxizitäten zurechtkommen als andere.</p> <p>Im Vergleich zu konventionellen Chemotherapien sind diese Substanzen in Hinblick auf Verträglichkeit und Lebensqualität sicher eine sehr attraktive Alternative.</p> <h2>Die Entwicklung von Resistenzmechanismen führt häufig zu einer Krankheitsprogression</h2> <p>Trotz der guten Effektivität von TKI erleidet der Großteil der Patienten im Laufe der Behandlung eine Tumorprogredienz. Rund 10 % aller Patienten, die im Erstliniensetting eine zielgerichtete Therapie erhalten, sind sogar bereits initial unter dieser progredient. Dafür verantwortlich zeichnen verschiedene Resistenzmechanismen, unter denen die T790M-Mutation am Exon 20 besonders häufig auftritt. Im Dezember 2016 wurden die Daten der AURA3-Studie zum Drittgenerations-TKI Osimertinib auf der IASLC World Conference on Lung Cancer in Wien präsentiert. In dieser Studie wurde der Drittgenerations-TKI mit einer platinbasierten Chemotherapie bei Patienten mit nachgewiesener T790M-Mutation und Tumorprogress nach vorangegangener TKI-Therapie verglichen. Neben einer Ansprechrate von 71 % vs. 31 % konnte auch ein deutlicher Vorteil im medianen progressionsfreien Überleben von 10,1 Monaten vs. 4,4 Monate gezeigt werden.<sup>11</sup> Somit steht nun eine hochwirksame Substanz für all jene Patienten zur Verfügung, die im Laufe ihrer Krankheitsprogression eine T790M-Mutation aufweisen. Derzeit steht für diese Patienten der wirksame Drittgenerations-TKI Osimertinib ausschließlich nach einer vorangegangenen Behandlung mit einem Erst- oder Zweitgenerations-TKI zur Verfügung. Erste gepoolte Daten aus den Erstlinienkohorten der AURA-Studie sind vielversprechend und zeigen im Vergleich zu den Erst- und Zweitgenerations-TKI einen weiteren Zugewinn im progressionsfreien Überleben auf bis zu 19,3 Monate. Um den Stellenwert von Osimertinib im Erstliniensetting weiter zu evaluieren, wird derzeit die Phase-III-Studie FLAURA durchgeführt. In Zukunft wird also auch die Therapiesequenz eine zunehmende Rolle spielen (Abb. 2).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1701_Weblinks_jatros_pneumo_1701_s19_abb2.jpg" alt="" width="2150" height="1205" /></p> <h2>Liegt die Zukunft in Kombinationsstrategien?</h2> <p>Um die Effektivität der zielgerichteten Therapie weiter zu verbessern, werden neben dem Einsatz von potenteren TKI in der Erstlinie auch Kombinationsstrategien evaluiert. Eine Kombination mit Zytostatika scheint nicht Erfolg versprechend; mehrere Phase-III-Studien haben keinen klinischen Benefit gezeigt.<sup>12, 13</sup> Das mag zum einen darin begründet sein, dass antagonisierende Effekte zwischen den einzelnen Tyrosinkinasehemmern und Zytostatika diskutiert werden. Insbesondere der G1-Phasen-Arrest durch den TKI kann mit der Zellzyklus-abhängigen Wirkung des Zytostatikums bei konkomitanten Therapieansätzen interferieren. Zum anderen wurde ein Großteil der Studien in einer a priori unselektionierten Population durchgeführt, wodurch der Benefit der TKI-Therapie im Unterschied zu einem mutationspositiven Kollektiv deutlich vermindert war.</p> <p>In selektionierten Populationen konnte mehrfach sowohl ein Vorteil im progressionsfreien Überleben als auch im Gesamtüberleben für unterschiedliche Kombinationsstrategien gezeigt werden. Durch die Kombination von Gefitinib mit Pemetre xed konnte beispielsweise das mediane progressionsfreie Überleben von 10,9 auf 15,8 Monate gesteigert werden.<sup>14</sup> Im Unterschied zu anderen Kombinationsstudien könnte so die platinbasierte „doublet chemotherapy“ in der Zweitlinie ihren Einsatz finden. Allerdings kam es in der Kombinationsgruppe deutlich häufiger zum Auftreten von Nebenwirkungen, sodass diese Strategie vorzugsweise für Patienten mit gutem Performancestatus infrage kommt.</p> <p>Ein zweites Konzept in der Kombinationstherapie ist der Einsatz von Angiogenesehemmern, welche in anderen Therapielinien oder beim nicht mutierten Patientenkollektiv bereits etabliert sind. Sowohl EGFR als auch VEGF spielen eine zentrale Rolle für Tumorwachstum und Metastasierung. Präklinische Studien zeigen, dass eine gleichzeitige Inhibition des VEGF- und des EGFR-Signalweges die antitumoröse Wirkung erhöht. In der PhaseII-Studie JO25567 wurde die Kombination aus Erlotinib und Bevacizumab als Erstlinienbehandlung untersucht. Im Vergleich zur Monotherapie mit Erlotinib konnte durch die Kombinationsstrategie das mediane progressionsfreie Überleben von 9,7 auf 16 Monate angehoben werden.<sup>15</sup> Ähnlich wie bei anderen Kombinationstherapien kam es auch hier deutlich häufiger zum Auftreten von Nebenwirkungen, wie beispielsweise Hypertonie, Proteinurie oder Hauttoxizitäten.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Es konnte mehrfach ein PFS-Vorteil für Erlotinib, Gefitinib und Afatinib gezeigt werden. Die Wahl des optimalen Tyrosinkinasehemmers sollte sich am jeweiligen Patienten orientieren und dessen Performancestatus, vor allem in Anbetracht des unterschiedlichen Nebenwirkungsspektrums, berücksichtigen. Der Einsatz von TKI in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen ist „standard of care“. Neben der besseren Effektivität muss auch die bessere Verträglichkeit und Lebensqualität unter TKI-Therapie im Vergleich zur Chemotherapie hervorgehoben werden. Ob der Einsatz von Dritt generations-TKI „upfront“ und/oder die Kombination mit Zytostatika oder Angiogenesehemmern in Zukunft die Effektivität der zielgerichteten Therapie noch steigern kann, wird derzeit in zahlreichen Studien untersucht.</p> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Mitsudomi T et al: Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11(2): 121-8 <strong>2</strong> Rosell R et al: Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(3): 239-46 <strong>3</strong> Sequist LV et al: Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31(27): 3327-34 <strong>4</strong> Greenhalgh J et al: First-line treatment of advanced epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation positive non-squamous non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2016; (5): Cd010383<strong> 5</strong> Deng W et al: Comparing overall survival between first generation EGFR-TKIs and chemotherapy in lung cancer patients with Del19/L858R. Chin J Cancer Res 2016; 28(3): 339-47 <strong>6</strong> Wu YL et al: Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15(2): 213-22 <strong>7</strong> Yang JC et al: Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUXLung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16(2): 141-51 <strong>8</strong> Park K et al: Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17(5): 577-89 <strong>9</strong> Aix SP et al: P1.34: first-line afatinib vs gefitinib for patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: the LUX-Lung 7 trial: track: advanced NSCLC. J Thorac Oncol 2016; 11(10S): S203-4 <strong>10</strong> Burotto M et al: Gefitinib and erlotinib in metastat ic non-small cell lung cancer: a meta-analysis of toxicity and efficacy of randomized clinical trials. Oncologist 2015; 20(4): 400-10 <strong>11</strong> Mok TS et al: Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 2017; 376(7): 629-40 <strong>12</strong> Giaccone G et al: Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-smallcell lung cancer: a phase III trial--INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22(5): 777-84 <strong>13</strong> Herbst RS et al: TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23(25): 5892-9 <strong>14</strong> Cheng Y et al: Randomized phase II trial of gefitinib with and without pemetrexed as first-line therapy in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations. J Clin Oncol 2016; 34(27): 3258-66 <strong>15</strong> Seto T et al: Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2014; 15(11): 1236-44</p>
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