Neue Therapien bei schweren Formen von Asthma und COPD

Bald dürfte es in der Asthmatherapie die ersten monoklonalen Antikörper geben, die so weit oben in der Entzündungskaskade ansetzen, dass sie auch bei schwerem Non-Th2-Asthma wirken. Über dieses und andere Themen, wie die Behandlung mit Steroiden bei der COPD-Exazerbation, den Stellenwert der bronchialen Thermoplastie in der Asthmabehandlung und Biologika bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, lesen Sie hier.

Die Auswahl an monoklonalen Antikörpern («monoclonal antibodys», mAb) gegen schweres Asthma nimmt weiter zu. «Das erfordert ein vertieftes Verständnis der Entzündungswege und Rolle der Zytokine, die zu schwerem Asthma führen», sagte Prof. Dr. med. Arnaud Bourdin von der Universitätsklinik in Montpellier, FR, am gemeinsamen Jahreskongress der Schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie in Luzern.

Im Fokus der Asthmaforschung stehen seit einiger Zeit die Alarmine TSLP («thymic stromal lymphopoietin»), Interleukin (IL)-25 und IL-33. Die Zytokine werden als Reaktion auf Umweltreize wie Allergene, Schadstoffe, Viren, Bakterien etc. vom Atemwegsepithel freigesetzt und verursachen eine Reihe von nachgeschalteten («down-stream») Entzündungsprozessen. Epitheliale Zytokine scheinen eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von Asthma zu spielen.

Neuere Daten zeigen, dass diese nicht nur an der Entstehung der Th2-, sondern auch Non-Th2-Atemwegsentzündung beteiligt sind.¹ Die PATHWAY-Studie, eine Phase-II-Studie, zeigte, dass die Exazerbationsrate bei Patienten mit unkontrolliertem Asthma unabhängig von der Eosinophilenzellzahl im Blut, vom FeNO-Wert und Th2-Entzündungsstatus durch die Behandlung mit dem TSLP-Inhibitor (TSLP-I) Tezepelumab um ca. 50–80% reduziert werden konnte.² In der CASCADE-Studie, einer weiteren Phase-II-Studie bei Patienten mit moderatem bis schwerem unkontrolliertem Asthma, reduzierte die Behandlung mit dem TSLP-I die Eosinophilenzellzahl im submukosalen Atemwegsepithel um circa 85%.³ Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass das klinische Outcome von Tezepelumab zumindest teilweise auf einer Abnahme der eosinophilen Atemwegsentzündung beruht. Andere Entzündungszellen wie neutrophile Lymphozyten, T-Lymphozyten oder Mastzellen blieben von der Behandlung unbeeinflusst. Die ebenfalls in dieser Studie gezeigte Abnahme der bronchialen Hyperreaktivität auf Mannitol könnte gemäss dem Referenten auf einen nichtinflammatorischen Wirkungsmechanismus hindeuten. In der grossen Phase-III-Studie NAVIGATOR bei Jugendlichen und Erwachsenen mit schwerem unkontrolliertem Asthma wurde die jährliche Exazerbationsrate durch die Behandlung mit dem TSLP-I um durchschnittlich 56% gesenkt.⁴ Wie die Stratifizierung in Subgruppen zeigte, profitierten Patienten mit einer Eosinophilenzellzahl ≥300/µl im Blut und einem FeNO ≥25ppb mit einer Abnahme der jährlichen Exazerbationsrate um 77% am meisten von der Behandlung. Am niedrigsten war die Abnahme der Exazerbationsrate mit 29% bei Patienten mit einer Eosinophilenzellzahl <300/µl und einem FeNO <25ppb. Noch unklar ist, ob und bei welchen Patientengruppen sich eine vorbestehende Therapie mit oralen Steroiden (OCS) durch die Therapie mit dem TSLP-I reduzieren lässt.

Ein weiterer neuer Wirkstoff in der Asthmatherapie könnte der Tyrosinkinase-Inhibitor Masitinib sein. Dieser beeinfluss die Funktion von verschiedenen Immunzellen, darunter Mastzellen, die an der Entstehung von Asthma beteiligt sind. Das «small molecule» führte in einer Studie mit Patienten, die trotz optimaler Therapie mit hoch dosierten inhalativen Steroiden (ICS), lang wirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) und OCS keine ausreichende Asthmakontrolle erreichten, unabhängig vom Entzündungstyp zu einer Abnahme der Exazerbationsrate um 35–38%.⁵ Vielversprechende Resultate lieferte auch eine Phase-II-Studie mit dem Anti-IL-33-mAb Itepekimab bei Patienten mit moderatem bis schwerem Asthma.⁶ Primärer Endpunkt der Studie war der Verlust der Asthmakontrolle nach der Randomisierung zu einer Monotherapie mit Itepekimab oder Dupilumab (Anti-IL-4/IL-13-mAb), einer Kombinationstherapie mit Itepekimab und Dupilumab oder Placebo und anschliessendem schrittweisem Stopp der Basistherapie mit ICS/LABA. Wie die Ergebnisse zeigten, kam es bei 19% resp. 22% der Patienten, die mit Itepekimab oder Dupilumab behandelt wurden, und 27% resp. 41% der Patienten, die die Kombinationstherapie oder Placebo erhalten hatten, zu einem Verlust der Asthmakontrolle. Obwohl die Wirkung der beiden Monotherapien mit Itepekimab und Dupilumab auf den primären Endpunkt vergleichbar war, führte der Anti-IL-33-mAb zu einer breiteren Suppression von Th-2-Biomarkern.

Systemische Steroide bei exazerbierter COPD: wie viel und wie lange?

Systemische Steroide werden zur Behandlung schwerer Exazerbationen und zur Prävention wiederholter Exazerbationen bei COPD eingesetzt. Über welchen Zeitraum die Medikamente angesichts der zahlreichen systemischen Nebenwirkungen gegeben werden sollten, ist allerdings unklar. Nicht zu lange, so das Fazit von Prof. Dr. med. Jörg Leuppi von der Medizinischen Universitätsklinik Baselland. «Eine Dosis von circa 40mg pro Tag für die Dauer von maximal 5 Tagen während der COPD-Exazerbation ist angemessen», sagte der Spezialist. Den Hintergrund für die kurze Therapiedauer lieferten verschiedene Studien. Darunter die Ergebnisse der COPDGene-Studie, die zeigten, dass dauerhaft mit OCS behandelte Patienten eine schlechtere Lungenfunktion aufwiesen, häufiger an Exazerbationen litten und eine kürzere Gehstrecke zurücklegten als die verglichenen Studienpatienten ohne OCS-Therapie.⁷ In einer anderen Studie nahm das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit schwerer COPD mit der Höhe der OCS-Dosis und der Dauer der Therapie zu.⁸

Auf der anderen Seite demonstrieren zahlreiche Studien die Vorteile einer Behandlung mit systemischen Steroiden bei einer COPD-Exazerbation: zum Beispiel eine schnellere Verbesserung der Lungenfunktion und eine kürzere Hospitalisationsdauer.⁹ Eine Untersuchung aus den Niederlanden kommt zu dem Schluss, dass der positive Effekt einer systemischen Steroidtherapie auf die Lungenfunktion in den ersten drei Tagen nach dem Therapiebeginn am grössten ist. Danach zeigt sich kaum mehr ein Unterschied zu der verglichenen Behandlung mit Placebo.⁹ Eine Basler Studie, die eine 5-tägige versus eine 14-tägige Behandlung mit systemischen Steroiden untersuchte, fand betreffend das Re-Exazerbationsrisiko keinen Unterschied.¹⁰ Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt auch ein Cochrane-Review.¹¹ Eine aktuelle dänische Registerstudie zeigt zudem, dass die Kombination aus einer höheren OCS-Dosis und einer längeren Therapiedauer mit einer Zunahme der Hospitalisationen infolge Pneumonie und einer höheren Sterblichkeit einhergeht als eine niedrige OCS-Dosis, die über einen kürzeren Zeitraum verabreicht wird.¹²

Nur eingeschränkte Informationen lieferten zwei Studien, die untersucht hatten, ob die Indikation für eine Behandlung mit systemischen Steroiden von der Eosinophilenzellzahl abhängig gemacht werden sollte.^13,14 «Aus meiner Sicht», so Leuppi, «sollten alle Personen mit einer COPD-Exazerbation für kurze Zeit systemische Steroide erhalten.»

Stellenwert der bronchialen Thermoplastie im Zeitalter von Biologika

Mehr als 200 wissenschaftliche Arbeiten über die bronchiale Thermoplastie (BT) wurden seit 2004 verfasst. Seit 2014 wird die Intervention von der Global Initiative for Asthma (GINA) mit einem Evidenzgrad B als ergänzende Therapie auf Stufe 5 der Asthmabehandlung empfohlen.¹⁵ Wie die erst kürzlich in der Fachzeitschrift «Chest» publizierten 5-Jahres-Ergebnisse einer prospektiven multizentrischen Beobachtungsstudie zeigen, kann das Exazerbationsrisiko mittels BT auf 42,7%, die Häufigkeit der Notfallaufnahmen und Hospitalisationen auf 7,9% resp. 4,8% und die Langzeitbehandlung mit OCS auf 9,7% reduziert werden, verglichen mit 77,8%, 29,4%, 16,1% und 19,4% in den 12 Monaten vor der Intervention.¹⁶

Zu den klassischen Kandidaten für eine BT zählen Patienten, die die Kriterien für eine mAb nicht erfüllen. «Dabei handelt es sich vor allem um Patienten mit einem Asthma vom Typ «Th2-low», für die aktuell keine Biologikatherapie zugelassen ist», sagte Prof. Dr. med. Daiana Stolz von der Universitätsklinik Freiburg i.Br. Etwa 40% aller Asthmapatienten leiden an diesem Entzündungstyp. Andere potenzielle Kandidaten im Zeitalter von Biologika sind Asthmapatienten, die eine Behandlung mit Biologika ablehnen oder ungenügend auf die verfügbaren mAb-Therapien ansprechen.

Eine aktuelle Studie, die den Effekt der BT auf die histopathologischen Veränderungen bei verschiedenen Asthma-Endo- und Phänotypen untersuchte, zeigte, dass bei vielen Patienten eine Überlappung der verschiedenen Endo- und Phänotypen besteht.¹⁷ «Es lässt sich also kaum vorhersagen, welcher Phänotyp von der Intervention profitiert und welcher nicht», so die Spezialistin. Während die BT bei allen Studienteilnehmern, unabhängig vom Asthma-Phänotyp, zu einer verbesserten Asthmakontrolle führte, zeigte sich bei Patienten mit einer «Th2-high»-Entzündung eine deutlichere Reduktion der glatten Muskulatur. Bei Patienten mit einer «Th2-low»-Entzündung ohne Allergien oder Tabakexposition in der Vorgeschichte führte die Intervention zu einer deutlicheren Proliferation der Epithelzellen. Eine interessante Entdeckung in der Studie war die vermehrte Expression von Glukokortikoidrezeptoren auf den Epithelzellen nach dem Eingriff. Diese deute auf eine erhöhte Steroidsensitivität hin.

Eine ähnlich angelegte Studie, deren Ziel es war, anhand der Therapieantwort Rückschlüsse auf Prädiktoren für einen Therapieerfolg zu ziehen, zeigt, dass vermehrt jüngere Personen mit Atopie, erhöhten IgE-Werten und erhöhter Eosinophilen-Zellzahl im Blut auf die BT ansprechen.¹⁸ «Eine ‹Th2-high›-Entzündung ist für mich die First-Line-Indikation für die Behandlung mit Biologika», sagte Daiana Stolz. «Alle Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen, bei denen der Effekt nachlässt oder die die Kriterien für eine Biologikatherapie nicht erfüllen, sind potenzielle Kandidaten für eine bronchiale Thermoplastie.» Ausschlaggebend für den Erfolg ist gemäss der Expertin die sorgfältige Patientenselektion, die sich aber aufgrund des Fehlens von spezifischen Prädiktoren als schwierig erweist. Einen Dämpfer hat die BT jüngst durch die Abstufung im 2022 National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) des US-amerikanischen National Heart, Lung, and Blood Institute erhalten. Dieses spricht sich wegen der geringen Evidenz gegen eine solche Intervention aus. «Das dürfte die Durchführung der Prozedur, deren Kostenübernahme ohnehin nicht garantiert ist, zukünftig noch erschweren», sagte die Professorin.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen: mAb, Operation oder beides?

Die Diagnose einer chronischen Rhinosinusitis inkl. Nasenpolypen basiert auf mindestens zwei Symptomen. Davon sollte eines eine nasale Obstruktion oder Rhinorrhö sein, mit oder ohne Gesichtsschmerzen oder Druck, mit oder ohne Reduktion resp. Verlust des Geruchssinns. Zusätzlich ist der endoskopische Nachweis von Polypen oder mukopurulentem Sekret und/oder pathologischen CT-Veränderungen notwendig. Die Beschwerden sollten seit mindestens drei Monaten bestehen.¹⁹ Bestätigt sich die Diagnose CRS, folgt im Anschluss die Klassifikation. In den meisten Fällen handelt es sich um eine primäre CRS. Diese kann lokalisiert (unilateral) oder diffus (bilateral) auftreten und ist Th2- oder non-Th2-assoziiert.

Die CRS mit Nasenpolypen (CRSwNP) ist einer von vier Phänotypen der primären diffusen Typ-2-assoziierten CRS. Das Ziel der Behandlung bei CRS ist eine möglichst gute Krankheitskontrolle ohne Einschränkungen der Lebensqualität. Die Behandlung der diffusen CRS basiert hauptsächlich auf lokalen Steroiden und Spülungen mit Kochsalzlösung. Der Behandlungserfolg ist massgeblich von der korrekten Applikation der Medikamente abhängig. Am effektivsten hat sich die Verabreichung der topischen Steroide in Form von Nasentropfen in der sogenannten «Mygind’s position» erwiesen, bei der der Patient mit überstrecktem Kopf auf dem Rücken liegt. Bei CRSwNP und anhaltenden schweren Symptomen stellt sich die Frage nach einer Operation und Therapie mit mAb. Dabei handelt es sich nicht um ein Entweder/Oder: «Gemäss den heutigen Empfehlungen wird mit der mAb-Therapie erst nach Entfernung der Nasenpolypen begonnen», sagte Prof. Dr. med. Basil Landis vom Universitätsspital in Genf. Der Behandlungseffekt der mAb sollte nicht überschätzt werden. «Unser Eindruck ist, dass die Biologika bei unseren Patienten weniger gut wirken als in den randomisierten kontrollierten Studien», so der Spezialist. Wichtig ist auch hier die sorgfältige Patientenselektion (Abb. 1). Bislang gibt es nur wenige Real-Life-Daten zum Einsatz von mAb-Therapien bei CRSwNP.²⁰ Zudem sei es mit der Entscheidung für ein Biologikum alleine in der Regel nicht getan. Bis sich ein Erfolg einstellt, müssten oft mehrere Präparate ausprobiert werden. Der Spezialist war dennoch überzeugt, dass die Kombination von Chirurgie und monoklonalen Antikörpern bei schweren Fällen die am meisten versprechende Lösung ist. Eine gute Zusammenfassung der aktuellen Empfehlungen liefert das European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EPOS) 2020, welches auf der Website der Fachzeitschrift «Rhinology» frei zugänglich ist.¹⁹

Quelle:

Literatur: