Nouvelles données sur l’apparition de lymphopénies liées aux principes actifs

Le champ thérapeutique de la sclérose en plaques (SEP) a considérablement évolué au cours des dernières décennies grâce au développement de traitements de fond efficaces. Outre les effets positifs du traitement, de nombreux cas de lymphopénies associées au traitement sont apparus sous traitement par les nouveaux modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1PRM). Pour assurer la gestion optimale des patient·es, il manquait jusqu’à présent des études comparant la fréquence des lymphopénies entre les traitements S1PRM.

Les modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1PRM) – le fingolimod, le siponimod, l’ozanimod et le ponesimod – ont joué un rôle déterminant dans l’évolution positive du traitement de la SEP. Leur action repose sur l’internalisation des récepteurs S1P. Cela a pour conséquence que les lymphocytes conservent leur statut non prolifératif et restent dans les ganglions lymphatiques. Ainsi, moins de lymphocytes pénètrent dans le système nerveux central, ce qui réduit l’attaque auto-immune de la myéline, atténue l’inflammation causée par la SEP et réduit la neurodégénérescence.^1,2

Cependant, le mécanisme d’action du S1PRM comporte également un risque de lymphopénie. Ainsi, des études en vie réelle récentes montrent que la majorité des patient·es atteint·es de SEP et traité·es par S1PRM ont développé une lymphopénie de grade 2 à 4 peu de temps après le début du traitement.^1-6 Il n’a toutefois pas été possible de savoir si la fréquence des lymphopénies dépendait du principe actif et quelles adaptations sont nécessaires pour la prise en charge des patient·es atteint·es de SEP.

Lymphopénie réduite et moins sévère sous ozanimod et ponesimod

L’étude de pharmacovigilance présentée ici visait à déterminer la fréquence des lymphopénies sous les différents traitements S1PRM en utilisant les données de la base de données européenne de pharmacovigilance (EudraVigilance) de l’Agence européenne des médicaments (EMA). Pour ce faire, 5756 rapports de sécurité individuels (RSI) pertinents ont été consultés pour la période allant du 1erjanvier 2022 au 31décembre 2024. Parmi eux, 949 RSI présentant une lymphopénie documentée sous traitement S1PRM ont pu être identifiés. Les RSI provenaient à 73,3% d’adultes âgés de 18 à 64ans et à 73,2% de patientes. Les lymphopénies énumérées ont été constatées dans 93,2% des cas par des professionnels de la santé et sont apparues spontanément dans 100% des cas.

Il a été démontré que les lymphopénies sont apparues dans 51,3% des cas sous fingolimod, dans 38,9% des cas sous siponimod, dans 5,3% des cas sous ozanimod, dans 3,4% des cas sous ponesimod et dans 1,2% des cas sous une combinaison de différents S1PRM. La majorité des lymphopénies associées au fingolimod (61%) et au siponimod (64,2%) étaient graves. Sous ozanimod (78,0%) et ponesimod (71,9%), la majorité des événements n’étaient pas de nature grave. Ces différences se sont également reflétées dans une analyse de risque concernant la survenue d’une lymphopénie, c’est-à-dire la fréquence de signalement. Celle-ci était significativement plus élevée sous fingolimod ou siponimod en comparaison directe avec l’ozanimod (p = 0,001 et p < 0,001) et pour le siponimod par rapport au ponesimod (p < 0,001). De plus, les odds-ratios ont révélé une fréquence de déclaration significativement plus faible sous fingolimod que sous siponimod.⁷

S1PRMs sélectifs: risque réduit de lymphopénie de haut grade

Les données présentées concordent également avec les études récentes. Ainsi, il a déjà été démontré que les patient·es atteint·es de SEP à poussées prenant de l’ozanimod présentaient un risque plus faible de réduction du taux de lymphocytes par rapport au fingolimod.⁸ L’apparition plus fréquente d’une lymphopénie sous fingolimod peut s’expliquer par le fait qu’il s’agit d’un S1PRM non sélectif, ce qui pourrait entraîner une augmentation des effets hors cible. En revanche, le siponimod, l’ozanimod et le ponesimod sont sélectifs pour les sous-types S1P1 et S1P5 et ont un impact comparativement plus faible sur le nombre de lymphocytes et un risque plus faible de lymphopénie de haut grade.^{1, 2}

Surveillance et adaptations thérapeutiques sous S1PRM

Les données de l’étude suggèrent qu’une surveillance proactive régulière des taux de lymphocytes pendant le traitement S1PRM de la SEP est indispensable, précisément pour pouvoir détecter et traiter précocement une lymphopénie. L’interruption ou la modification du traitement sont des mesures prometteuses. Il convient de noter que la durée nécessaire pour que le taux de lymphocytes revienne à un niveau normal après l’arrêt du traitement varie en fonction du traitement. Sous fingolimod, cela prend environ 6semaines, sous siponimod entre 1 et 10jours, sous ponesimod 1 à 2semaines et sous ozanimod seulement 48 à 72heures.^10-13 Cela pourrait être dû aux demi-vies plus courtes des nouveaux S1PRM.^12-14 Une étude observationnelle publiée l’année dernière a pu montrer qu’après l’apparition d’une lymphopénie sévère sous fingolimod, passer à un traitement par ozanimod pouvait à nouveau augmenter le taux absolu de lymphocytes.⁶

En raison de la nature rétrospective de l’étude présentée, les données sont uniquement de nature corrélative. Des études complémentaires sont nécessaires pour optimiser les stratégies de traitement des patient·es atteint·es de SEP.