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Lungenhochdruck ist mehr als PAH
<p class="article-intro">Lungenhochdruck ist definiert durch einen pulmonalarteriellen Mitteldruck von mindestens 25mmHg. Damit handelt es sich um die hämodynamische Definition eines pathophysiologischen Zustandes und nicht um eine Krankheitsdefinition. Die Ursachen können vielfältig sein und müssen vor Beginn einer Therapie genau abgeklärt werden.</p>
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<p class="article-content"><p>Die Definition des Lungenhochdrucks inkludiert eine präkapilläre und eine postkapilläre Form. Es sind gegenwärtig mehr als 50 Erkrankungen bekannt, in deren Verlauf Lungenhochdruck auftritt. Wir gliedern diese Erkrankungen in fünf Gruppen. Pulmonale Hypertonie alleine ist also noch keine Diagnose“, sagt Prof. Dr. Nazzareno Galiè von der Universität Bologna. Von den fünf klinischen Gruppen betreffen drei die präkapilläre PH, nämlich die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH), die PH infolge von Lungenerkrankungen sowie die chronische thromboembolische PH (CTEPH). Postkapillärer Lungenhochdruck wird in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle durch Erkrankungen des linken Herzens verursacht. Darüber hinaus gibt es Fälle sowohl von präkapillärer als auch postkapillärer PH infolge „unklarer oder multifaktorieller Mechanismen“. Insgesamt die mit Abstand häufigste Form von Lungenhochdruck ist PH infolge einer Linksherzerkrankung. Alle diese Erkrankungen unterscheiden sich hinsichtlich der zugrunde liegenden Pathologie und des histologischen Bildes. Auch innerhalb der fünf Gruppen bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den Erkrankungen.<sup>1</sup></p> <h2>Unterschiedliche Pathologien, unterschiedliche Prognosen</h2> <p>Die einzelnen Gruppen der PH unterscheiden sich, so Galiè, auch im Hinblick auf die Prognose. Die beste Überlebensrate über zehn Jahre zeigen Patienten mit CTEPH. Galiè: „Hier haben wir eine potenziell kurative chirurgische Therapie sowie eine medikamentöse Option.“ Medikamentöse Behandlungen haben auch dazu geführt, dass die PAH heute hinsichtlich des Überlebens an zweiter Stelle steht. Patienten mit PH infolge von Herzerkrankungen haben ein schlechteres Outcome. Die ungünstigste Prognose findet man jedoch bei PH infolge von Lungenerkrankungen. In dieser Patientengruppe überlebt kaum ein Patient zehn Jahre. Galiè unterstreicht auch, dass gerade die beiden PH-Formen mit der besten Prognose relativ seltene Erkrankungen sind.<br /> Angesichts der unterschiedlichen zugrunde liegenden Pathologien sei es also nur naheliegend, so Galiè, dass die Wirksamkeit einer Therapie bei einer Form der PH keine Rückschlüsse auf die Effektivität bei anderen PH-Formen zulässt. Eine exakte Diagnose ist also unverzichtbar. Beispielsweise ist bekannt, dass bei Patienten mit PH infolge einer Linksherzerkrankung eine zusätzliche präkapilläre Komponente einen ungünstigen prognostischen Faktor darstellt.<sup>2</sup> Nun habe man, so Galiè, versucht, diese Patienten mit zugelassenen PAH-Medikamenten zu behandeln und dabei nicht nur keinen Benefit, sondern sogar einen Trend zu höherer Mortalität beobachtet. Zu einem ähnlichen Ergebnis gelangte die vor Kurzem am ESC-Kongress in Barcelona präsentierte SIOVAC-Studie, in deren Rahmen Patienten mit persistierendem Lungenhochdruck nach einer Operation der Mitralklappe mit Sildenafil behandelt wurden. Die Behandlung führte zu erhöhter Mortalität.<sup>3</sup> Galiè: „Damit haben die Leitlinien recht behalten. Medikamente für die PAH sollten nicht eingesetzt werden, wenn der Patient eine Linksherzerkrankung zeigt.“<br /> Beim Lungenhochdruck infolge von Lungenkrankheiten wird zwischen drei zugrunde liegenden Pathologien unterschieden: COPD, interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) und der Kombination von COPD und ILD. Alle drei haben eine schlechte Prognose, die kombinierte COPD- und ILD-Pathologie jedoch die schlechteste mit einer Fünfjahressterblichkeit von fast 100 % . „Das sind in der Regel auch die Patienten mit dem höchsten pulmonalarteriellen Druck“, betont Galiè. Auch bei diesen Patienten waren medikamentöse Therapieversuche bislang erfolglos. So wurde kürzlich eine Studie mit Riociguat in dieser Patientengruppe wegen erhöhter Mortalität abgebrochen.<sup>4</sup> Auch in dieser Hinsicht entsprechen also die neueren Studienergebnisse den Empfehlungen der Leitlinien, die sich gegen einen Einsatz von PAH-Medikamenten bei Patienten mit PH infolge von Lungenkrankheiten aussprechen.</p> <h2>Neu bei CTEPH: pulmonale Ballonangioplastie</h2> <p>Deutlich besser sieht die Situation im Falle der CTEPH aus. Hier besteht seit Jahren bei geeigneten Patienten die Option der pulmonalen Endarteriektomie. Mittlerweile sind die Ballonangioplastie und die medikamentöse Therapie für weit distale Läsionen hinzugekommen. Die Zulassung von Riociguat in dieser Indikation beruht auf einer Studie mit nicht operablen CTEPH-Patienten, in der im Vergleich zu Placebo hochsignifikante Verbesserungen im Sechs-Minuten-Gehstrecken-Test erreicht werden konnten.<sup>5</sup> „Bis jetzt haben wir allerdings keine Daten zu einem langfristigen Mortalitätsvorteil unter dieser Therapie“, gibt Galiè zu bedenken. „Wenn wir operieren können, ist die OP also vorzuziehen.“ Kürzlich vorgestellte Daten zeigen eine ähnliche Wirksamkeit für Macitentan. <sup>6</sup> Als „Newcomer“ bezeichnet Galiè die pulmonale Ballonangioplastie, ein Verfahren zur Rekanalisierung der Lungengefäße, das eine dreidimensionale Rekonstruktion des pulmonalen Gefäßbaums in der Bildgebung voraussetzt und bislang in diversen Fallserien bei inoperablen Patienten ausgezeichnete Ergebnisse gebracht hat.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1705_Weblinks_s20.jpg" alt="" width="1456" height="1050" /></p> <h2>Therapie der PAH: Kombinationen im Vorteil</h2> <p>Eine echte Erfolgsgeschichte ist die Therapie der PAH. Galiè verweist auf eine große Zahl klinischer Studien, die zur Zulassung von mittlerweile 11 Medikamenten geführt haben. Anhand ihres Wirkmechanismus lassen sich diese Medikamente in drei Gruppen einteilen: Sie greifen entweder in den Prostazyklin-Pathway, den Endothelin-Pathway oder den NO-Pathway ein. Galiè: „Welche Ergebnisse wir damit erzielen, hängt nicht so sehr von der gewählten Substanz, sondern mehr von der gewählten Strategie ab.“ So zeigt beispielsweise eine Metaanalyse für verschiedene Medikamente jeweils in Monotherapie eine Risikoreduktion im Hinblick auf die kurzfristige Mortalität von 44 % .<sup>7</sup> Kam es unter Therapie zu einer Verschlechterung, wurde eine sequenzielle Therapie gewählt, die sich ebenfalls in Studien bewährt hatte. Eine Metaanalyse zeigt im Vergleich zur Monotherapie durch sequenzielles Add-on einer zweiten Therapie eine signifikante Reduktion des Risikos für klinische Verschlechterung (um 35 % ) sowie eine Reduktion der Mortalität, die jedoch die Signifikanz verfehlte.<sup>8</sup> Mittlerweile werden auch Zulassungsstudien vor einer Hintergrundtherapie durchgeführt, untersuchen also eine sequenzielle Addon- Strategie. Galiè betont auch, dass Mortalität zunehmend als Endpunkt herangezogen wird. Ein Beispiel ist die SERAPHIN- Studie, die die Kombination von Sildenafil und Macitentan mit Sildenafil plus Placebo verglichen und eine Risikoreduktion von 38 % hinsichtlich des kombinierten Endpunkts aus Morbidität und Mortalität gefunden hat.<sup>9</sup> Auch Selexipag wurde in der Zulassungsstudie in Kombination mit unterschiedlichen Hintergrundtherapien untersucht und zeigte sich um 40 % überlegen hinsichtlich des kombinierten Morbiditäts- und Mortalitäts-Endpunktes. <sup>10</sup><br /> In der AMBITION-Studie wurde schließlich auch eine andere Strategie untersucht: die initiale Kombinationstherapie mit Ambrisentan und Tadalafil bei neu diagnostizierten Patienten. Im Vergleich zu einer initialen Monotherapie reduzierte diese Strategie das Risiko eines klinischen Versagens um rund 50 % .<sup>11</sup> Galiè: „Wir sehen ähnliche Effekte auch mit anderen Kombinationen. Der Vorteil liegt also in der Strategie und nicht in den spezifischen Substanzen.“ Dass es bislang nicht gelungen sei, einen signifikanten Mortalitätsvorteil durch Kombinationstherapien zu demonstrieren, sei auf die ebenfalls guten Ergebnisse und die geringe Mortalität in den Monotherapie-Vergleichsarmen zurückzuführen. Welche Patienten bereits initial eine Kombinationstherapie bekommen sollen, lässt sich anhand von Risiko-Charts gemäß den Guidelines ermitteln.<sup>1</sup> Bei Patienten mit sehr hohem Risiko empfehlen die Leitlinien eine initiale Kombinationstherapie inklusive eines intravenösen Prostazyklin- Analogons.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: State of the Art Session „Interstitial Lung Disease and Pulmonary
Vascular Diseases“, <br>ERS International Congress,
12. September 2017, Mailand
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Galiè N et al.: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37(1): 67-119 <strong>2</strong> Palazzini M et al.: Pulmonary hypertension due to left heart disease: analysis of survival according to the haemodynamic classification of the 2015 ESC/ERS guidelines and insights for future changes. Eur J Heart Fail 2017 [Epub ahead of print] <strong>3</strong> Berme J et al.: Effect of sildenafil on clinical outcomes in patients with corrected valvular heart disease and residual pulmonary hypertension. ESC 2017, FP 3815 <strong>4</strong> Bayer Press Release 2016 <strong>5</strong> Ghofrani HA et al.: Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013; 369(4): 319-29 <strong>6</strong> Ghofrani HA et al.: Efficacy and safety of macitentan for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from the randomized controlled MERIT study. ATS 2017 <strong>7</strong> Galiè N et al.: Pulmonary arterial hypertension: from the kingdom of the near-dead to multiple clinical trial meta-analyses. Eur Heart J 2010; 31(17): 2080-6 <strong>8</strong> Lajoie AC et al.: Combination therapy versus monotherapy for pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis. Lancet Respir Med. 2016; 4(4): 291-305 <strong>9</strong> Pulido T et al.: Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369(9): 809-18 <strong>10</strong> Sitbon O et al.: Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015; 373(26): 2522-33 <strong>11</strong> Galiè N et al.: Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015; 373(9): 834-44</p>
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