Benralizumab bei eosinophilem Asthma: Remission auch im 2. Jahr

Remission bei Asthma zählte zu den vieldiskutierten Themen im Rahmen des ERS 2023. Aktuelle Studien zeigen, dass das Ziel einer Remission unter laufender Therapie mit modernen Biologika von einem relativ hohen Prozentsatz der Patienten erreicht werden kann. Dies wurde nun für den Anti-IL-5Rα-Antikörper Benralizumab in einer Auswertung zweier klinischer Studien und einem Langzeit-Follow-up demonstriert.

Benralizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an die Alpha-Untereinheit des menschlichen Interleukin-5-Rezeptors (IL-5Rα) bindet. Der IL-5-Rezeptor wird spezifisch auf der Oberfläche von Eosinophilen und Basophilen exprimiert. Benralizumab ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das trotz hoch dosierter inhalativer Kortikosteroide plus lang wirksamer Beta-Agonisten unzureichend kontrolliert bleibt. Diese Zulassung geht auf die Phase-III-Studien SIROCCO und CALIMA (SIR/CAL) zurück, in die Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma eingeschlossen waren, die unter Therapie mit mittleren bis hohen ICS/LABA-Dosen in den 12 Monaten vor Einschluss in die Studie mindestens zwei Exazerbationen durchgemacht hatten. Patienten aus SIR/CAL wurden in die Verlängerungsstudie BORA aufgenommen, die die längerfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Benralizumab untersuchte. Dabei erwies sich Benralizumab nicht nur als wirksam, es erreichte rund ein Drittel der Patienten klinische Remission.

Unterschiedliche Definitionen von Remission

Remission bei Asthma sei aktuell ein heisses Thema und würde unter anderem in der neuen deutschen Asthma-Leitlinie¹ ausführlich behandelt, so Prof. Dr. Marek Lommatzsch von der Universitätsmedizin Rostock, wobei von einer Vier-Punkte-Definition von Remission ausgegangen wird, die das Fehlen von Exazerbationen, keinen oralen Steroidgebrauch, ≤ 10 % FEV₁-Abnahme und minimale Symptomatik (ACQ-6 Score < 1,5) verlangt. Daneben sind auch Remissionskriterien mit drei Parametern in Verwendung, bei denen auf das Lungenfunktionskriterium verzichtet wird. Lommatzsch unterstreicht allerdings die Bedeutung der Lungenfunktion für die Definition von Remission. Verändere sich die Lungenfunktion, so habe man vielleicht gute Krankheitskontrolle, man sollte allerdings nicht von Remission sprechen, da sich der Zustand des Patienten verschlechtert.

Die Daten von BORA wurden hinsichtlich beider Definitionen von Remission ausgewertet. Innerhalb der 12 Monate der kontrollierten Studien erreichte nach beiden Definitionen jeweils knapp ein Drittel der Patienten Remission. Unter weiterer Behandlung mit Benralizumab in der offenen Verlängerungsstudie nahm der Anteil der Patienten in Remission weiter zu. Von jenen Patienten, die am Ende der kontrollierten Studien in Remission nach der Vier-Punkte-Definition waren, blieben 73 % auch im zweiten Behandlungsjahr in Remission. Darüber hinaus erreichten 26 % der Patienten, die am Ende der kontrollierten Studien nicht in Remission waren, im zweiten Behandlungsjahr erstmals Remission. Als Prädiktoren von Remission erwiesen sich die Eosinophilenzahl sowie bessere Asthmakontrolle und geringere Symptomatik bei Einschluss in die Studien. Lommatzsch weist auch darauf hin, dass Exazerbationen, Nasenpolypen und Alter bei Krankheitsbeginn in keiner Weise mit Remission assoziiert waren, und bezeichnet diesen Umstand als „sehr interessant“.²

Hinweise auf Non-T2-Inflammation bei Nicht-Ansprechen auf Benralizumab

Ungeachtet der guten Wirksamkeit moderner Biologika sprechen nicht alle Patienten mit schwerem Asthma auf diese Therapien an. Ein kleiner Prozentsatz erweist sich sogar als vollkommen therapieresistent, obwohl diese Patienten die Voraussetzungen für die Indikation gemäss Zulassung erfüllen. Dies zeigte sich auch in einer kleinen Studie, welche die Wirkung von Benralizumab in einer Population von Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das mit Mepolizumab oder Resilizumab nicht kontrolliert werden konnte, untersuchte. Von 20 Patienten, die diese Studie abschlossen, konnten 11 mit Benralizumab gut kontrolliert werden, 5 erreichten teilweise Kontrolle und 4 sprachen überhaupt nicht an. Dabei kam es bei allen Patienten, also auch bei den klinischen Non-Respondern, zur Depletion der Eosinophilen. In der Folge wurde versucht, Faktoren zu identifizieren, die mit Nicht-Ansprechen assoziiert waren. Dazu wurden bei 13 Patienten Thorax-CTs durchgeführt, bei denen tatsächlich bei den Non-Respondern mit höherer Wahrscheinlichkeit, aber nicht in allen Fällen Bronchozelen gefunden wurden. Darüber hinaus zeigte die Analyse hinsichtlich der Sputum-Zytokine Hinweise auf Non-T2-Marker bei nicht oder schlecht ansprechenden Patienten. So korrelierten erhöhte IL-18- und reduzierte IL-15-Werte mit schlechtem Ansprechen und Asthmasymptomatik. Ebenso nahm unter Therapie mit Benralizumab IL-13 ab, während IL-6 und TNF-alpha zunahmen, was jedoch nicht mit Asthmasymptomen oder dem fraktionierten exhalierten NO (FeNO) assoziiert war. Residuelle Symptome trotz Depletion der Eosinophilen unter Therapie mit Benralizumab können also mit einer Inflammasomaktivierung unter Umgehung von T2-Pathways (IL-18), reduzierter Aktvierung von NK-Zellen (IL-15) sowie Bronchozele assoziiert sein.³