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Cystische Fibrose – ein Update

Pneumologie | Allgemeine Innere Medizin
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<p class="article-intro">Die Lebenserwartung bei dieser genetisch vererbten Krankheit ist in den letzten Jahren drastisch gestiegen – bei uns in der Schweiz in den meisten Fällen noch immer mit rein symptomatischer Therapie. Bis heute ist die Stoffwechselstörung nicht heilbar. Neue, auf die CFTR-Dysfunktion zielende Medikamente zeigen vielversprechende Resultate, doch noch lange nicht für jede genetische Variante. Die zielgerichtete Therapie wird auch bei cystischer Fibrose ein Schlagwort.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die cystische Fibrose (CF) geh&ouml;rt zu den seltenen Erkrankungen (&laquo;orphan diseases&raquo;), mit einer mittleren Lebenserwartung von 40 Jahren. Sie ist immer noch nicht heilbar.</li> <li>Der fr&uuml;hzeitige Beginn intensivierter symptomatischer Therapien hat bei dieser Stoffwechselerkrankung mit Multiorganmanifestation in den letzten Jahren zu einer drastischen Zunahme des mittleren &Uuml;berlebens gef&uuml;hrt.</li> <li>Neue Medikamente zielen auf die Behebung des Defektes im CFTR-Chloridkanal ab und wecken grosse Hoffnungen. Das Ansprechen der verschiedenen Genvarianten auf diese Therapien f&auml;llt dabei sehr unterschiedlich aus.</li> <li>Die Betreuung in interdisziplin&auml;r vernetzten CF-Zentren ist f&uuml;r die richtige Diagnosestellung, die sinnvolle &Uuml;berwachung und die Auswahl der optimalen Therapie essenziell.</li> </ul> </div> <p>Die cystische Fibrose (CF) &ndash; Zystische Fibrose, Mukoviszidose, &laquo;mucoviscidosis &raquo; oder &laquo;cystic fibrosis&raquo; &ndash; ist eine der h&auml;ufigsten autosomal rezessiv vererbten Krankheiten in der weissen Bev&ouml;lkerung und betrifft weltweit rund 70 000 Personen. In der Schweiz sind gut 900 Personen davon betroffen. Der genetische Defekt basiert auf einer Mutation in einem Areal auf dem langen Arm des Chromosoms 7, welche f&uuml;r das CFTR(&laquo;cystic fibrosis transmembrane conductance regulator&raquo;)-Protein kodiert. Bis heute sind weit &uuml;ber 2000 Genvarianten bekannt, die zu einem Defekt im Chloridkanal f&uuml;hren. Dennoch geht man davon aus, dass nur rund 10 % davon zum klinischen Bild einer CF f&uuml;hren. Die Auspr&auml;gung des CFTR-Defektes manifestiert sich je nach Genvariante unterschiedlich. Sofern bekannt, werden die Genvarianten heute in sechs Mutationsklassen eingeteilt (Abb. 1). In der weissen Bev&ouml;lkerung und auch in der Schweiz stellt F508del (oder Phe508del, Mutationsklasse 2) die h&auml;ufigste Genvariante dar.<br /><br /> Betroffen sind alle Organe im K&ouml;rper, die CFTR-Chloridkan&auml;le besitzen &ndash; somit nicht nur die Lungen und die Bauchspeicheldr&uuml;se, sondern auch die Schleimh&auml;ute im HNO-Bereich und Gastrointestinaltrakt, Leber und Gallenblase, Knochen, Geschlechtsorgane und Schweissdr&uuml;sen. Der gar nicht oder fehlerhaft funktionierende Chloridkanal f&uuml;hrt dazu, dass sich die Zusammensetzung der Sekrete ver&auml;ndert, diese visk&ouml;ser, salzhaltiger und damit z&auml;her werden. Gem&auml;ss &Uuml;berlieferung wussten Hebammen schon im Mittelalter, dass ein Kind, das salzig schmeckt, verhext sei und bald sterben w&uuml;rde.<br /><br /> Die CF stellt ein komplexes Krankheitsbild mit polymorphen Problemen dar, weshalb CF-Betroffene in hochspezialisierten, interdisziplin&auml;ren CF-Zentren untersucht und behandelt werden sollten (http:// www.sgpp-sspp.ch/de/cf-betreuungschweiz. html). Es gibt f&uuml;r CF-Betroffene spezifische Pr&auml;parate, die auf der sogenannten Geburtsgebrechen-Medikamentenliste (GGML) aufgef&uuml;hrt sind. Die Kosten der auf dieser Liste aufgef&uuml;hrten Medikamente werden bis zum Alter von 20 Jahren von der IV und danach von der Krankenkasse aus der Grundversicherung (OKP) &uuml;bernommen. Gewisse Medikamente &ndash; dazu geh&ouml;ren auch die neueren, unten aufgef&uuml;hrten CFTR-Modulatoren &ndash; d&uuml;rfen nur von einem CF-Zentrum verschrieben werden. Wie f&uuml;r seltene Erkrankungen (&laquo;orphan diseases&raquo;) &uuml;blich, geben die Schweizer CF-Zentren die Daten ihrer Patienten in ein Register ein, um mehr Informationen &uuml;ber Epidemiologie, Diagnostik, Therapie und Lebenserwartung zu erhalten (https://www.ecfs.eu/projects/ ecfs-patient-registry/annual-reports). Gleichzeitig dient ein solches Register auch zur Qualit&auml;tskontrolle.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1806_Weblinks_s19_abb1.jpg" alt="" width="2261" height="1703" /></p> <h2>Symptomatische Therapie</h2> <p><strong>Lunge</strong><br /> Bis heute richtet sich die Therapie der CF nach den Symptomen der Erkrankung. Bei Lungenbefall, von dem &gt;90 % der diagnostizierten CF-Patienten betroffen sind, ist die spezifische Atemphysio- und Inhalationstherapie essenziell, um das z&auml;he Sekret aus den Bronchien entfernen zu k&ouml;nnen und damit opportunistischen Erregern den N&auml;hrboden f&uuml;r chronische Besiedelungen zu entziehen. Damit opportunistische Besiedelungen, wie zum Beispiel mit Pseudomonas aeruginosa, fr&uuml;hzeitig erfasst werden k&ouml;nnen, werden regelm&auml;ssige diagnostische mikrobiologische Untersuchungen des Sputums empfohlen. Um die Bronchien m&ouml;glichst keimarm und damit die Lungenfunktion so gut wie m&ouml;glich zu erhalten, werden international anerkannte, in Studien gepr&uuml;fte Eradikations- Schemata angewandt. Antibiotische Therapien werden bei CF nicht nur peroral und intraven&ouml;s, sondern auch inhalativ eingesetzt. Pulmozyme<sup>&reg;</sup> (rhDNase), ein inhalatives Medikament, das dabei hilft, den z&auml;hen Schleim zu verfl&uuml;ssigen, ist spezifisch f&uuml;r CF zugelassen. Mukolytisch wirken auch hochprozentige NaCl-L&ouml;sungen (3&ndash;7 % ), die ebenso effektiv wie Pulmozyme<sup>&reg;</sup> sein k&ouml;nnen, sofern keine bronchiale Hyperreagibilit&auml;t besteht. Unterst&uuml;tzend muss t&auml;glich eine spezifische Physiotherapie durchgef&uuml;hrt werden, die ab dem S&auml;uglingsalter (respektive ab Diagnosestellung) durch fachkompetente Physiotherapeuten angeleitet wird (https://cf-physio.ch). Die f&uuml;r die Atemphysio- und Inhalationstherapie und zur Sekretmobilisation ben&ouml;tigte Zeit kann t&auml;glich mehrere Stunden betragen.<br /> Das respiratorische Versagen ist die h&auml;ufigste Todesursache bei CF. Eine Lungentransplantation kann das &Uuml;berleben um Jahre verl&auml;ngern. Die Wahl des richtigen Zeitpunkts f&uuml;r die Zuweisung ins Transplantationszentrum stellt dabei eine grosse Herausforderung f&uuml;r die Betreuer eines CF-Zentrums dar.<br /><br /> <strong>Pankreas und Gastrointestinaltrakt</strong><br /> Die CF ist die h&auml;ufigste Ursache einer exokrinen Pankreasinsuffizienz im Kindes- und Jugendalter und gleichzeitig die h&auml;ufigste angeborene Pankreaserkrankung. 85&ndash;90 % der CF-Betroffenen leiden an einer durch Zerst&ouml;rung der Bauchspeicheldr&uuml;se teilweisen oder kompletten Verdauungsst&ouml;rung. Die Substitution der Pankreasenzyme und der fettl&ouml;slichen Vitamine A, D, E und K wie auch weiterer Vitamine und Spurenelemente geh&ouml;rt daher zur symptomatischen Standardtherapie. Im Gegensatz zur Lungenbeteiligung ist die Pankreasfunktion an die genetische Variante gekoppelt. Bei den Mutationsklassen 1 und 2 ist mit einer exokrinen Pankreasinsuffizienz zu rechnen, w&auml;hrend bei milden Genvarianten (Mutationsklassen 3 bis 6) das Pankreassekret in der Regel f&uuml;r die Fettverdauung ausreicht; allerdings besteht hier ein erh&ouml;htes Risiko f&uuml;r eine Pankreatitis. Bei 40&ndash;50 % der erwachsenen CF-Betroffenen mit exokriner Pankreasinsuffizienz kommt es auch zu einem CF-bedingten Diabetes, der meistens insulinpflichtig ist.<br /><br /> Da auch die Gallengangszellen an ihrer Aussenseite das CFTR-Protein tragen, ist die Galle bei CF saurer und st&auml;rker eingedickt, was den Abfluss erschwert. Damit kommt es zu einer chronischen Entz&uuml;ndung der kleinen Gallenwege, die bis zum Bild einer bili&auml;ren Leberzirrhose f&uuml;hren kann. Zur Prophylaxe einer Zirrhose wird bei chronisch erh&ouml;hten Transaminasen Ursodeoxychols&auml;ure eingesetzt. Routinem&auml;ssige Sonografien geh&ouml;ren zum standardisierten Surveillance-Programm in CF-Zentren.<br /><br /> Die Inzidenz des gastro&ouml;sophagealen Refluxes ist bei CF-Betroffenen im Kindesund Erwachsenalter erh&ouml;ht. H&auml;ufig ist eine H2-Rezeptorblocker- oder Protonenpumpeninhibitor- Therapie n&ouml;tig. Intestinal wird durch verminderte Sekretion von Wasser und Chlor sowie durch vermehrte Absorption von Wasser der Stuhl eingedickt. Beim Neugeborenen kann die Verlegung des distalen D&uuml;nndarmlumens durch visk&ouml;ses Mekonium zu einem lebensbedrohlichen Mekoniumileus f&uuml;hren. Bei Erwachsenen wird die komplette oder inkomplette Darmobstruktion als distales intestinales Obstruktionssyndrom (DIOS) bezeichnet. Bei der Behandlung des DIOS sollte dem konservativen Vorgehen immer der Vorzug gegen&uuml;ber einem chirurgischen Eingriff gegeben werden und ein CF-Spezialist beigezogen werden. Es m&uuml;ssen notfallm&auml;ssig forciert abf&uuml;hrende Massnahmen &ndash; unter Umst&auml;nden mit Gabe von Prokinetika &ndash; sowie die Korrektur der meistens vorliegenden Dyselektrolyt&auml;mie eingeleitet werden. Die Obstipationstendenz nimmt mit zunehmendem Alter zu, sodass regelm&auml;ssig Laxanzien eingesetzt werden m&uuml;ssen.<br /><br /> <strong>Malnutrition</strong><br /> Multifaktoriell bedingt kommt es bei CF zu einer Malnutrition (erh&ouml;hter Energieverlust und -verbrauch, inad&auml;quat m&ouml;gliche Energiezufuhr). Wie bei der Physiotherapie bedarf es auch hier einer CF-kompetenten Ern&auml;hrungsberatung. Die Bek&auml;mpfung der Malnutrition hat einen sehr hohen Stellenwert und ist mit der Lungenfunktion und damit der Lebenserwartung verkn&uuml;pft. CF-Betroffene haben einen um bis zu 150 % h&ouml;heren Energiebedarf als Gesunde. Der Ruhegrundumsatz ist je nach pulmonaler Einschr&auml;nkung um 5&ndash;30 % gesteigert. Eine hochkalorische Ern&auml;hrung mit Erg&auml;nzungsnahrung geh&ouml;rt deshalb zur Standardtherapie.<br /><br /> <strong>Osteoporose</strong><br /> Auch die Osteopenie respektive Osteoporose, die bei CF h&auml;ufig vorkommt, ist multifaktoriell bedingt. Auch hier werden routinem&auml;ssige Screening-Untersuchungen mittels Osteodensitometrie und beim Vorliegen einer Osteoporose eine entsprechende Behandlung empfohlen.</p> <h2>Zielgerichtete Therapie, CFTR-Modulatoren</h2> <p>Bei der Entdeckung des Genes f&uuml;r das CFTR-Protein 1991 war die Hoffnung gross, mit einer Gentherapie den Gendefekt beheben und die Krankheit heilen zu k&ouml;nnen. Leider kam es bislang zu keinem Durchbruch einer derartigen Therapie. Vielmehr zielen die neueren Therapien auf eine Modulation des CFTR-Proteins ab. Dabei sollen Korrektoren den vorzeitigen Abbau des CFTR-Proteins in der Zelle verhindern und damit f&uuml;r eine ausreichende Anzahl an CFTR-Proteinen an der Zellmembran sorgen und sogenannte Potenziatoren beim &Ouml;ffnen der CFTR-Kan&auml;le helfen. Eine grafische Darstellung der Wirkmechanismen der CFTR-Modulatoren ist unter http://www.cftr.info/clinical-management- of-cf/cftr-modulators/approved- cftr-modulators/ zu finden.<br /> 2012 wurde durch die FDA (Food and Drug Administration) und die EMA (European Medicines Agency) und 2014 durch die Swissmedic der Potenziator Ivacaftor (Kalydeco<sup>&reg;</sup>) zugelassen; erst f&uuml;r die Genvariante G551D (Mutationsklasse 3) und sp&auml;ter f&uuml;r weitere sogenannte Gating- Mutationen. In der Schweiz haben weniger als 1 % der CF-Betroffenen die Genvariante G551D, w&auml;hrend in Irland ca. 40 % mindestens eine G551D-Variante aufweisen. In klinischen Studien zeigten sich eine signifikante Verbesserung des FEV<sub>1</sub> um 10,6 % , ein signifikanter Anstieg des Gewichtes, ein signifikanter R&uuml;ckgang der pulmonalen Exazerbationen um 55 % und eine daraus resultierende signifikante Verbesserung der Lebensqualit&auml;t.<sup>1</sup> Der Preis f&uuml;r 56 Tabletten Kalydeco<sup>&reg;</sup>, 28 Tagen Therapie entsprechend, liegt bei 20 000 Franken.<br /> Bei der f&uuml;r die h&auml;ufigere und schwere Mutation F508del homozygot wies die Kombination aus einem Korrektor (Lumacaftor) mit dem bekannten Potenziator (Ivacaftor) eine deutlich geringere Wirksamkeit mit einer mittleren Verbesserung der Lungenfunktion um 2,8 % und einer Abnahme der Exazerbationsh&auml;ufigkeit um 39 % auf.<sup>2</sup> In Einzelf&auml;llen verbesserte sich die Lungenfunktion allerdings erheblich. Im Gegensatz dazu kam es aber auch zu derart starken Nebenwirkungen mit pulmonaler Verschlechterung (Dyspnoe, Hypox&auml;mie), dass das Medikament abgesetzt werden musste. Orkambi<sup>&reg;</sup> (Lumacaftor/ Ivacaftor) ist seit 2015 von der FDA und der EMA und seit 2016 von der Swissmedic zugelassen, aber noch immer nicht kassenpflichtig. Die IV und einzelne Krankenkassen &ndash; darunter auch einer der gr&ouml;ssten Krankenversicherer der Schweiz &ndash; lehnten die Kosten&uuml;bernahme f&uuml;r Orkambi<sup>&reg;</sup> mit der Begr&uuml;ndung, der vom Gesetz geforderte hohe therapeutische Nutzen sei nicht ausgewiesen, bislang ab. In der Schweiz haben knapp 50 % aller CF-Betroffenen die Mutation F508del homozygot, f&uuml;r welche das Medikament zugelassen ist.<br /> Da es zwischen den beiden Substanzen Lumacaftor und Ivacaftor Interaktionen gibt, fand eine neue Kombination aus dem Korrektor Tezacaftor mit dem Potenziator Ivacaftor den Weg in die klinische Phase III und zeigte dabei eine signifikante FEV<sub>1</sub>-Verbesserung um 4 % f&uuml;r die homozygote F508del-Mutation und um 6,8 % f&uuml;r die heterozygote Mutation.<sup>3, 4</sup> Die Zulassung durch die FDA f&uuml;r das Medikament Symdeco<sup>&reg;</sup> (Tezacaftor/Ivacaftor) wurde von der FDA 2018 f&uuml;r die Mutation F508del homozygot oder f&uuml;r eine von 26 spezifischen Genvarianten mit residueller CFTR-Funktion &ndash; unabh&auml;ngig von der zweiten Genvariante &ndash; zugelassen. Nebenwirkungen mit pulmonaler Verschlechterung und Dyspnoe, wie sie unter Lumacaftor/ Ivacaftor aufgefallen waren, traten unter der neuen Kombination nicht auf.<br /> Derzeit laufen mehrere Studien mit CFTR-Modulatoren, wobei einige, u.a. auch 3er-Kombinationen (2 Korrektoren, 1 Potenziator) vielversprechende erste Resultate zeigen. Bislang fanden aber nur die oben aufgef&uuml;hrten CFTR-Modulatoren, alle vom gleichen Hersteller, den Weg in die Studienphase III. Mehrere Pr&auml;parate von verschiedenen Herstellern befinden sich in Phase II (https://www.cff.org/Trials/ pipeline). Dabei wird das Ansprechen der verschiedenen Genvarianten auf die verschiedenen Pr&auml;parate intensiv untersucht. In Zukunft d&uuml;rfte die Behandlung aus einer individuell auf den einzelnen Patienten zugeschnittenen Kombination aus CFTR-Modulatoren bestehen.<br /> Die mittlere Lebenserwartung f&uuml;r CF-Betroffene, die in den 1990er-Jahren noch bei 20 bis 25 Jahren lag, hat sich auf aktuell gut 40 Jahre erh&ouml;ht. Ein heute geborenes, von CF betroffenes Kind hat eine sehr gute Chance, 50 Jahre alt zu werden. Die fr&uuml;he Diagnose und damit der fr&uuml;he Beginn der symptomatischen Therapie spielen eine entscheidende Rolle. Mit dem 2011 in der Schweiz eingef&uuml;hrten Neugeborenen- Screening auf CF wurde die M&ouml;glichkeit des fr&uuml;hzeitigen symptomatischen Therapiebeginns optimiert. Trotz der drastisch gestiegenen Lebenserwartung darf jedoch nicht vergessen werden, dass die Krankheitsverl&auml;ufe bei CF trotz ausgebauter symptomatischer Therapie sehr heterogen sind und auch heute noch im Kindesoder fr&uuml;hen Erwachsenenalter letal enden k&ouml;nnen. Auch mit den neuen CFTR-Modulatoren ist die cystische Fibrose bis heute nicht heilbar.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1806_Weblinks_s19_tab1.jpg" alt="" width="2256" height="2394" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Ramsey BW et al.: A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663-72 <strong>2</strong> Wainwright CE et al.: Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med 2015; 373: 220-31 <strong>3</strong> Taylor-Cousar JL et al.: Tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del. N Engl J Med 2017; 377: 2013-23<strong> 4</strong> Rowe SM et al.: Tezacaftor-ivacaftor in residual- function heterzygotes with cystic fibrosis. N Eng J Med 2017; 377: 2024-35</p> </div> </p>
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