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Cystische Fibrose – ein Update
<p class="article-intro">Die Lebenserwartung bei dieser genetisch vererbten Krankheit ist in den letzten Jahren drastisch gestiegen – bei uns in der Schweiz in den meisten Fällen noch immer mit rein symptomatischer Therapie. Bis heute ist die Stoffwechselstörung nicht heilbar. Neue, auf die CFTR-Dysfunktion zielende Medikamente zeigen vielversprechende Resultate, doch noch lange nicht für jede genetische Variante. Die zielgerichtete Therapie wird auch bei cystischer Fibrose ein Schlagwort.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die cystische Fibrose (CF) gehört zu den seltenen Erkrankungen («orphan diseases»), mit einer mittleren Lebenserwartung von 40 Jahren. Sie ist immer noch nicht heilbar.</li> <li>Der frühzeitige Beginn intensivierter symptomatischer Therapien hat bei dieser Stoffwechselerkrankung mit Multiorganmanifestation in den letzten Jahren zu einer drastischen Zunahme des mittleren Überlebens geführt.</li> <li>Neue Medikamente zielen auf die Behebung des Defektes im CFTR-Chloridkanal ab und wecken grosse Hoffnungen. Das Ansprechen der verschiedenen Genvarianten auf diese Therapien fällt dabei sehr unterschiedlich aus.</li> <li>Die Betreuung in interdisziplinär vernetzten CF-Zentren ist für die richtige Diagnosestellung, die sinnvolle Überwachung und die Auswahl der optimalen Therapie essenziell.</li> </ul> </div> <p>Die cystische Fibrose (CF) – Zystische Fibrose, Mukoviszidose, «mucoviscidosis » oder «cystic fibrosis» – ist eine der häufigsten autosomal rezessiv vererbten Krankheiten in der weissen Bevölkerung und betrifft weltweit rund 70 000 Personen. In der Schweiz sind gut 900 Personen davon betroffen. Der genetische Defekt basiert auf einer Mutation in einem Areal auf dem langen Arm des Chromosoms 7, welche für das CFTR(«cystic fibrosis transmembrane conductance regulator»)-Protein kodiert. Bis heute sind weit über 2000 Genvarianten bekannt, die zu einem Defekt im Chloridkanal führen. Dennoch geht man davon aus, dass nur rund 10 % davon zum klinischen Bild einer CF führen. Die Ausprägung des CFTR-Defektes manifestiert sich je nach Genvariante unterschiedlich. Sofern bekannt, werden die Genvarianten heute in sechs Mutationsklassen eingeteilt (Abb. 1). In der weissen Bevölkerung und auch in der Schweiz stellt F508del (oder Phe508del, Mutationsklasse 2) die häufigste Genvariante dar.<br /><br /> Betroffen sind alle Organe im Körper, die CFTR-Chloridkanäle besitzen – somit nicht nur die Lungen und die Bauchspeicheldrüse, sondern auch die Schleimhäute im HNO-Bereich und Gastrointestinaltrakt, Leber und Gallenblase, Knochen, Geschlechtsorgane und Schweissdrüsen. Der gar nicht oder fehlerhaft funktionierende Chloridkanal führt dazu, dass sich die Zusammensetzung der Sekrete verändert, diese visköser, salzhaltiger und damit zäher werden. Gemäss Überlieferung wussten Hebammen schon im Mittelalter, dass ein Kind, das salzig schmeckt, verhext sei und bald sterben würde.<br /><br /> Die CF stellt ein komplexes Krankheitsbild mit polymorphen Problemen dar, weshalb CF-Betroffene in hochspezialisierten, interdisziplinären CF-Zentren untersucht und behandelt werden sollten (http:// www.sgpp-sspp.ch/de/cf-betreuungschweiz. html). Es gibt für CF-Betroffene spezifische Präparate, die auf der sogenannten Geburtsgebrechen-Medikamentenliste (GGML) aufgeführt sind. Die Kosten der auf dieser Liste aufgeführten Medikamente werden bis zum Alter von 20 Jahren von der IV und danach von der Krankenkasse aus der Grundversicherung (OKP) übernommen. Gewisse Medikamente – dazu gehören auch die neueren, unten aufgeführten CFTR-Modulatoren – dürfen nur von einem CF-Zentrum verschrieben werden. Wie für seltene Erkrankungen («orphan diseases») üblich, geben die Schweizer CF-Zentren die Daten ihrer Patienten in ein Register ein, um mehr Informationen über Epidemiologie, Diagnostik, Therapie und Lebenserwartung zu erhalten (https://www.ecfs.eu/projects/ ecfs-patient-registry/annual-reports). Gleichzeitig dient ein solches Register auch zur Qualitätskontrolle.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1806_Weblinks_s19_abb1.jpg" alt="" width="2261" height="1703" /></p> <h2>Symptomatische Therapie</h2> <p><strong>Lunge</strong><br /> Bis heute richtet sich die Therapie der CF nach den Symptomen der Erkrankung. Bei Lungenbefall, von dem >90 % der diagnostizierten CF-Patienten betroffen sind, ist die spezifische Atemphysio- und Inhalationstherapie essenziell, um das zähe Sekret aus den Bronchien entfernen zu können und damit opportunistischen Erregern den Nährboden für chronische Besiedelungen zu entziehen. Damit opportunistische Besiedelungen, wie zum Beispiel mit Pseudomonas aeruginosa, frühzeitig erfasst werden können, werden regelmässige diagnostische mikrobiologische Untersuchungen des Sputums empfohlen. Um die Bronchien möglichst keimarm und damit die Lungenfunktion so gut wie möglich zu erhalten, werden international anerkannte, in Studien geprüfte Eradikations- Schemata angewandt. Antibiotische Therapien werden bei CF nicht nur peroral und intravenös, sondern auch inhalativ eingesetzt. Pulmozyme<sup>®</sup> (rhDNase), ein inhalatives Medikament, das dabei hilft, den zähen Schleim zu verflüssigen, ist spezifisch für CF zugelassen. Mukolytisch wirken auch hochprozentige NaCl-Lösungen (3–7 % ), die ebenso effektiv wie Pulmozyme<sup>®</sup> sein können, sofern keine bronchiale Hyperreagibilität besteht. Unterstützend muss täglich eine spezifische Physiotherapie durchgeführt werden, die ab dem Säuglingsalter (respektive ab Diagnosestellung) durch fachkompetente Physiotherapeuten angeleitet wird (https://cf-physio.ch). Die für die Atemphysio- und Inhalationstherapie und zur Sekretmobilisation benötigte Zeit kann täglich mehrere Stunden betragen.<br /> Das respiratorische Versagen ist die häufigste Todesursache bei CF. Eine Lungentransplantation kann das Überleben um Jahre verlängern. Die Wahl des richtigen Zeitpunkts für die Zuweisung ins Transplantationszentrum stellt dabei eine grosse Herausforderung für die Betreuer eines CF-Zentrums dar.<br /><br /> <strong>Pankreas und Gastrointestinaltrakt</strong><br /> Die CF ist die häufigste Ursache einer exokrinen Pankreasinsuffizienz im Kindes- und Jugendalter und gleichzeitig die häufigste angeborene Pankreaserkrankung. 85–90 % der CF-Betroffenen leiden an einer durch Zerstörung der Bauchspeicheldrüse teilweisen oder kompletten Verdauungsstörung. Die Substitution der Pankreasenzyme und der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K wie auch weiterer Vitamine und Spurenelemente gehört daher zur symptomatischen Standardtherapie. Im Gegensatz zur Lungenbeteiligung ist die Pankreasfunktion an die genetische Variante gekoppelt. Bei den Mutationsklassen 1 und 2 ist mit einer exokrinen Pankreasinsuffizienz zu rechnen, während bei milden Genvarianten (Mutationsklassen 3 bis 6) das Pankreassekret in der Regel für die Fettverdauung ausreicht; allerdings besteht hier ein erhöhtes Risiko für eine Pankreatitis. Bei 40–50 % der erwachsenen CF-Betroffenen mit exokriner Pankreasinsuffizienz kommt es auch zu einem CF-bedingten Diabetes, der meistens insulinpflichtig ist.<br /><br /> Da auch die Gallengangszellen an ihrer Aussenseite das CFTR-Protein tragen, ist die Galle bei CF saurer und stärker eingedickt, was den Abfluss erschwert. Damit kommt es zu einer chronischen Entzündung der kleinen Gallenwege, die bis zum Bild einer biliären Leberzirrhose führen kann. Zur Prophylaxe einer Zirrhose wird bei chronisch erhöhten Transaminasen Ursodeoxycholsäure eingesetzt. Routinemässige Sonografien gehören zum standardisierten Surveillance-Programm in CF-Zentren.<br /><br /> Die Inzidenz des gastroösophagealen Refluxes ist bei CF-Betroffenen im Kindesund Erwachsenalter erhöht. Häufig ist eine H2-Rezeptorblocker- oder Protonenpumpeninhibitor- Therapie nötig. Intestinal wird durch verminderte Sekretion von Wasser und Chlor sowie durch vermehrte Absorption von Wasser der Stuhl eingedickt. Beim Neugeborenen kann die Verlegung des distalen Dünndarmlumens durch visköses Mekonium zu einem lebensbedrohlichen Mekoniumileus führen. Bei Erwachsenen wird die komplette oder inkomplette Darmobstruktion als distales intestinales Obstruktionssyndrom (DIOS) bezeichnet. Bei der Behandlung des DIOS sollte dem konservativen Vorgehen immer der Vorzug gegenüber einem chirurgischen Eingriff gegeben werden und ein CF-Spezialist beigezogen werden. Es müssen notfallmässig forciert abführende Massnahmen – unter Umständen mit Gabe von Prokinetika – sowie die Korrektur der meistens vorliegenden Dyselektrolytämie eingeleitet werden. Die Obstipationstendenz nimmt mit zunehmendem Alter zu, sodass regelmässig Laxanzien eingesetzt werden müssen.<br /><br /> <strong>Malnutrition</strong><br /> Multifaktoriell bedingt kommt es bei CF zu einer Malnutrition (erhöhter Energieverlust und -verbrauch, inadäquat mögliche Energiezufuhr). Wie bei der Physiotherapie bedarf es auch hier einer CF-kompetenten Ernährungsberatung. Die Bekämpfung der Malnutrition hat einen sehr hohen Stellenwert und ist mit der Lungenfunktion und damit der Lebenserwartung verknüpft. CF-Betroffene haben einen um bis zu 150 % höheren Energiebedarf als Gesunde. Der Ruhegrundumsatz ist je nach pulmonaler Einschränkung um 5–30 % gesteigert. Eine hochkalorische Ernährung mit Ergänzungsnahrung gehört deshalb zur Standardtherapie.<br /><br /> <strong>Osteoporose</strong><br /> Auch die Osteopenie respektive Osteoporose, die bei CF häufig vorkommt, ist multifaktoriell bedingt. Auch hier werden routinemässige Screening-Untersuchungen mittels Osteodensitometrie und beim Vorliegen einer Osteoporose eine entsprechende Behandlung empfohlen.</p> <h2>Zielgerichtete Therapie, CFTR-Modulatoren</h2> <p>Bei der Entdeckung des Genes für das CFTR-Protein 1991 war die Hoffnung gross, mit einer Gentherapie den Gendefekt beheben und die Krankheit heilen zu können. Leider kam es bislang zu keinem Durchbruch einer derartigen Therapie. Vielmehr zielen die neueren Therapien auf eine Modulation des CFTR-Proteins ab. Dabei sollen Korrektoren den vorzeitigen Abbau des CFTR-Proteins in der Zelle verhindern und damit für eine ausreichende Anzahl an CFTR-Proteinen an der Zellmembran sorgen und sogenannte Potenziatoren beim Öffnen der CFTR-Kanäle helfen. Eine grafische Darstellung der Wirkmechanismen der CFTR-Modulatoren ist unter http://www.cftr.info/clinical-management- of-cf/cftr-modulators/approved- cftr-modulators/ zu finden.<br /> 2012 wurde durch die FDA (Food and Drug Administration) und die EMA (European Medicines Agency) und 2014 durch die Swissmedic der Potenziator Ivacaftor (Kalydeco<sup>®</sup>) zugelassen; erst für die Genvariante G551D (Mutationsklasse 3) und später für weitere sogenannte Gating- Mutationen. In der Schweiz haben weniger als 1 % der CF-Betroffenen die Genvariante G551D, während in Irland ca. 40 % mindestens eine G551D-Variante aufweisen. In klinischen Studien zeigten sich eine signifikante Verbesserung des FEV<sub>1</sub> um 10,6 % , ein signifikanter Anstieg des Gewichtes, ein signifikanter Rückgang der pulmonalen Exazerbationen um 55 % und eine daraus resultierende signifikante Verbesserung der Lebensqualität.<sup>1</sup> Der Preis für 56 Tabletten Kalydeco<sup>®</sup>, 28 Tagen Therapie entsprechend, liegt bei 20 000 Franken.<br /> Bei der für die häufigere und schwere Mutation F508del homozygot wies die Kombination aus einem Korrektor (Lumacaftor) mit dem bekannten Potenziator (Ivacaftor) eine deutlich geringere Wirksamkeit mit einer mittleren Verbesserung der Lungenfunktion um 2,8 % und einer Abnahme der Exazerbationshäufigkeit um 39 % auf.<sup>2</sup> In Einzelfällen verbesserte sich die Lungenfunktion allerdings erheblich. Im Gegensatz dazu kam es aber auch zu derart starken Nebenwirkungen mit pulmonaler Verschlechterung (Dyspnoe, Hypoxämie), dass das Medikament abgesetzt werden musste. Orkambi<sup>®</sup> (Lumacaftor/ Ivacaftor) ist seit 2015 von der FDA und der EMA und seit 2016 von der Swissmedic zugelassen, aber noch immer nicht kassenpflichtig. Die IV und einzelne Krankenkassen – darunter auch einer der grössten Krankenversicherer der Schweiz – lehnten die Kostenübernahme für Orkambi<sup>®</sup> mit der Begründung, der vom Gesetz geforderte hohe therapeutische Nutzen sei nicht ausgewiesen, bislang ab. In der Schweiz haben knapp 50 % aller CF-Betroffenen die Mutation F508del homozygot, für welche das Medikament zugelassen ist.<br /> Da es zwischen den beiden Substanzen Lumacaftor und Ivacaftor Interaktionen gibt, fand eine neue Kombination aus dem Korrektor Tezacaftor mit dem Potenziator Ivacaftor den Weg in die klinische Phase III und zeigte dabei eine signifikante FEV<sub>1</sub>-Verbesserung um 4 % für die homozygote F508del-Mutation und um 6,8 % für die heterozygote Mutation.<sup>3, 4</sup> Die Zulassung durch die FDA für das Medikament Symdeco<sup>®</sup> (Tezacaftor/Ivacaftor) wurde von der FDA 2018 für die Mutation F508del homozygot oder für eine von 26 spezifischen Genvarianten mit residueller CFTR-Funktion – unabhängig von der zweiten Genvariante – zugelassen. Nebenwirkungen mit pulmonaler Verschlechterung und Dyspnoe, wie sie unter Lumacaftor/ Ivacaftor aufgefallen waren, traten unter der neuen Kombination nicht auf.<br /> Derzeit laufen mehrere Studien mit CFTR-Modulatoren, wobei einige, u.a. auch 3er-Kombinationen (2 Korrektoren, 1 Potenziator) vielversprechende erste Resultate zeigen. Bislang fanden aber nur die oben aufgeführten CFTR-Modulatoren, alle vom gleichen Hersteller, den Weg in die Studienphase III. Mehrere Präparate von verschiedenen Herstellern befinden sich in Phase II (https://www.cff.org/Trials/ pipeline). Dabei wird das Ansprechen der verschiedenen Genvarianten auf die verschiedenen Präparate intensiv untersucht. In Zukunft dürfte die Behandlung aus einer individuell auf den einzelnen Patienten zugeschnittenen Kombination aus CFTR-Modulatoren bestehen.<br /> Die mittlere Lebenserwartung für CF-Betroffene, die in den 1990er-Jahren noch bei 20 bis 25 Jahren lag, hat sich auf aktuell gut 40 Jahre erhöht. Ein heute geborenes, von CF betroffenes Kind hat eine sehr gute Chance, 50 Jahre alt zu werden. Die frühe Diagnose und damit der frühe Beginn der symptomatischen Therapie spielen eine entscheidende Rolle. Mit dem 2011 in der Schweiz eingeführten Neugeborenen- Screening auf CF wurde die Möglichkeit des frühzeitigen symptomatischen Therapiebeginns optimiert. Trotz der drastisch gestiegenen Lebenserwartung darf jedoch nicht vergessen werden, dass die Krankheitsverläufe bei CF trotz ausgebauter symptomatischer Therapie sehr heterogen sind und auch heute noch im Kindesoder frühen Erwachsenenalter letal enden können. Auch mit den neuen CFTR-Modulatoren ist die cystische Fibrose bis heute nicht heilbar.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1806_Weblinks_s19_tab1.jpg" alt="" width="2256" height="2394" /></p></p>
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<p><strong>1</strong> Ramsey BW et al.: A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663-72 <strong>2</strong> Wainwright CE et al.: Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med 2015; 373: 220-31 <strong>3</strong> Taylor-Cousar JL et al.: Tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del. N Engl J Med 2017; 377: 2013-23<strong> 4</strong> Rowe SM et al.: Tezacaftor-ivacaftor in residual- function heterzygotes with cystic fibrosis. N Eng J Med 2017; 377: 2024-35</p>
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