Behandlung des COPD-Patienten mit regelmässigen Exazerbationen

<p class="article-intro">Die COPD ist eine der häufi gsten Erkrankungen, die zum Versterben von Patienten führen. Aktuell ist die COPD auf dem 4. Platz der häufi gsten zum Tode führenden Erkrankungen. Mehr als 3 Millionen Menschen starben im Jahr 2012 weltweit an der COPD, was ca. 6 % der Todesfälle weltweit entspricht.¹ Exazerbationen und die Frequenz von Exazerbationen haben einen Einfl uss auf Erkrankungsprogression, Lebensqualität und Prognose der COPD-Patienten.^{1, 2} Als Exazerbation gilt eine akute Verschlimmerung der respiratorischen Symptome, die eine zusätzliche Therapie notwendig macht (GOLD 2017). In dem folgenden Artikel geht es um das Management von Patienten mit häufi gen Exazerbationen.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Basierend auf dem GOLD-Report 2017 werden Patienten mit h&auml;ufigen Exazerbationen den GOLD-Risikostadien C und D zugeordnet (Abb. 1). Die Therapiealgorithmen nach GOLD werden als Grundlage zur Besprechung der Patienten herangezogen, die unter regelm&auml;ssig auftretenden Exazerbationen leiden.</p> <h2>GOLD C</h2> <p>Basierend auf den Registeranalysen aus Deutschland³ ist GOLD C mit ca. 2,5 % der Patienten eher selten. Das Strategiepapier GOLD 2017 sieht bevorzugt eine Therapie aus LAMA (lang wirksames Anticholinergikum) bzw. LAMA/LABA (LABA: lang wirksames &beta;2-Mimetikum) vor (Abb. 2). GOLD empfiehlt, die Therapie der Patienten in der Gruppe C mit LAMA zu beginnen und ggf. bei Exazerbationen auf LABA/LAMA zu eskalieren. Es gibt weiterhin die M&ouml;glichkeit, eine LABA/ICSTherapie (ICS: inhalatives Kortikosteroid) zu initiieren.<br /> Die POET-Studie konnte nach Einschluss von 7376 Patienten zeigen, dass das LAMA Tiotropiumbromid (3707 Patienten), das gegen das LABA Salmeterol (3669 Patienten) randomisiert wurde, die Zeit bis zur ersten Exazerbation verl&auml;ngerte (187 vs. 145 Tage). Insgesamt kam es unter Tiotropiumbromid zu einer Exazerbationsreduktion von 17 % im Vergleich zu Salmeterol. Die SPARK-Studie an 2224 Patienten konnte zeigen, dass bei COPDPatienten mit Exazerbationen die Kombination von LABA und LAMA in Form von Glycopyrronium plus Indacaterol im Hinblick auf die Prophylaxe von Exazerbationen erfolgreicher war als die Monotherapien. Im Vergleich von Glycopyrronium plus Indacaterol mit Indacaterol allein konnte die Exazerbationsrate um 12 % gesenkt werden.⁴<br /> Die Kombination aus lang wirksamen &beta;2-Mimetika und inhalierbaren Kortikosteroiden (LABA/ICS) konnte in der TORCH-Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD und Exazerbationen zeigen, dass sie in Hinblick auf die Reduktion von Exazerbationen (von 1,13 auf 0,85 Exazerbationen pro Jahr) erfolgreicher ist als die Einzelkomponenten.⁵</p> <p><strong>LABA/LAMA vs. LABA/ICS</strong><br /> Die FLAME-Studie schloss schwer kranke COPD-Patienten (n=3362) ein und randomisierte in die Therapiegruppen LAMA/LABA vs. LABA/ICS. Alle Patienten hatten im Jahr davor mindestens eine moderate bis schwere Exazerbation durchgemacht, jeder F&uuml;nfte sogar zwei oder mehr. Die LABA/LAMA-Kombination Indacaterol/Glycopyrronium erwies sich der LABA/ ICS-Kombination Salmaterol/Fluticason nicht nur als nicht unterlegen, sondern als signifikant &uuml;berlegen. Der prim&auml;re Endpunkt, die Rate aller Exazerbationen, wurde um 11 % reduziert (p=0,003). Bei moderaten bis schweren Exazerbationen zeigte sich eine 17 % ige Risikoreduktion (p&lt;0,001). Dies erwies sich als sehr konsistent in allen Subgruppenanalysen.⁶</p> <h2>GOLD D</h2> <p><strong>LAMA/LABA</strong><br /> Die FLAME-Studie konnte zeigen, dass es unter LAMA/LABA zu weniger Exazerbationen kam als unter LABA/ICS. Beim amerikanischen Lungenkongress 2017 wurde berichtet, dass das Signal der Exazerbationsreduktion unter LAMA/LABA im Vergleich zu LABA/ICS erhalten bleibt, wenn GOLD D gem&auml;ss GOLD 2017 eingeteilt wird, was als weitere Konsistenz der FLAME-Daten gewertet wurde.⁷ Auch im Stadium D ist die LAMA/LABA-Therapie somit die Therapie der ersten Wahl.</p> <p><strong>LAMA/LABA/ICS</strong><br /> Basierend auf der Pressemitteilung zur TRIBUTE-Studie (LAMA/LABA/ICS vs. LAMA/LABA) scheint die Kombination von LABA/LAMA/ICS bei Patienten mit einer FEV₁ &lt;50 % und mindestens einer Exazerbation im Jahr davor einen Vorteil im Hinblick auf die Exazerbationsrate zu haben. Die Vollpublikation steht allerdings noch aus, da erst Ende Juli 2017 der letzte Patient in die Studie eingeschlossen worden ist.<br /> Es gibt drei publizierte Studien zur Tripeltherapie, wobei hier LAMA/LABA/ICS gegen LABA/ICS untersucht wurde. Sowohl in FULFIL als auch in TRILOGY konnte gezeigt werden, dass die Tripeltherapie im Vergleich mit LABA/ICS die Exazerbationsrate reduziert.^{8, 9}</p> <p><strong>Deeskalation der Tripeltherapie auf LAMA/LABA</strong><br /> Erstmals wird im GOLD-Report auch eine Therapiedeeskalation beschrieben. Die WISDOM-Studie konnte beispielsweise zeigen, dass der Entzug von ICS bei Patienten mit mindestens einer Exazerbation im Vorjahr keine Zunahme der Exazerbationsrate bewirkte. Jedoch verschlechterte sich bei Patienten ohne ICS die Lungenfunktion: Die FEV₁ war im Vergleich zur Kontrollgruppe um 38ml vermindert. Nach einem Jahr betrug der Unterschied 43ml.¹⁰ In Post-hoc-Analysen wurde herausgearbeitet, dass Exazerbationen und die Bluteosinophilen einen Einfluss auf die Exazerbationsrate haben. In der Post-hoc-Analyse der WISDOM-Studie profitierten die Patienten mit zwei Exazerbationen im Jahr davor und einer Bluteosinophilie von &ge;300/&mu;l hinsichtlich der Exazerbationen von der zus&auml;tzlichen ICSTherapie.¹¹</p> <p><strong>Roflumilast</strong><br /> Treten bei COPD-Patienten der Kategorie GOLD D unter Tripeltherapie weiterhin Exazerbationen auf, kann der Phosphodiesterase- 4-Hemmer Roflumilast in die Therapie aufgenommen werden. In einer gepoolten Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass unter Roflumilast die Zahl der moderaten und schweren Exazerbationen pro Patientenjahr reduziert werden konnte (&laquo;rate ratio&raquo; 0,85; 95 % CI: 0,78&ndash; 0,91).¹² Unter Roflumilast wurde zudem das Intervall bis zur n&auml;chsten COPD-Exazerbation verl&auml;ngert (&laquo;hazard ratio&raquo; 0,88; 95 % CI: 0,81&ndash;0,96). Unter Roflumilast k&ouml;nnen Nebenwirkungen wie Diarrh&ouml;, &Uuml;belkeit, Gewichtsverlust, psychiatrische St&ouml;rungen und Schlafst&ouml;rungen auftreten.</p> <p><strong>Makrolide</strong><br /> Kommt es unter der Tripeltherapie zu Exazerbationen, kann &uuml;ber eine Eskalation der Therapie mit Makroliden nachgedacht werden. 1577 COPD-Patienten mit einer FEV₁ von durchschnittlich 40 % predicted, die entweder unter einer Langzeitsauerstofftherapie waren, im Jahr zuvor systemische Steroide erhalten hatten, im vorangegangenen Jahr eine Notaufnahme besucht hatten oder hospitalisiert worden waren, wurden in die Studie eingeschlossen. Es erfolgte eine Randomisierung zu Placebo bzw. Azithromycin 250mg t&auml;glich &uuml;ber ein Jahr. Die Frequenz der COPD-Exazerbationen betrug in der Makrolidgruppe 1,48 Exazerbationen/Patientenjahr verglichen mit 1,83 Exazerbationen/ Patientenjahr in der Placebogruppe (p=0,01). Obwohl das Makrolid Azithromycin die Exazerbationen signifikant reduzierte, sollten auch die aufgetretenen Nebenwirkungen mitber&uuml;cksichtigt werden. Es kam zu einem deutlichen Anstieg von teils irreversiblen H&ouml;rproblemen. Das Risiko der ventrikul&auml;ren Arrhythmien sollte diskutiert werden, wie auch die Tatsache, dass es zu Antibiotikaresistenzen kommen kann, die in der zitierten Arbeit allerdings unzureichend aufgearbeitet worden sind.^{12, 13}</p> <p><strong>Differenzialdiagnosen</strong><br /> Bei COPD-Patienten mit rezidivierenden Exazerbationen sollten auch differenzialdiagnostische &Uuml;berlegungen angestellt werden. &Uuml;ber 97 % der COPD-Patienten leiden unter Komorbidit&auml;ten, wie beispielsweise Angst, Lungenembolien oder Dekompensationen von Herzkrankheit, die z.T. ebenfalls Symptome wie Dyspnoe bedingen und damit eine medikament&ouml;se Therapie induzieren k&ouml;nnen.¹⁴ In einer schottischen Arbeit konnte gezeigt werden, dass von den 242 Patienten, die aufgrund einer COPD-Exazerbation untersucht wurden, 8,3 % einen Myokardinfarkt hatten.¹⁵</p> <h2>Pneumologische Rehabilitation bei COPD</h2> <p>Neben der medikament&ouml;sen Therapie hat bei der COPD auch die nicht medikament&ouml;se Therapie einen hohen Stellenwert, so z.B. Schulungen, k&ouml;rperliches Training, ggf. Langzeit-Sauerstofftherapie und nicht invasive Beatmung.¹⁶ In den aktuellen GOLD-Empfehlungen wird die Indikation zur pneumologischen Rehabilitation (PR) bereits ab der COPD-Symptom-/ Risikogruppe B angegeben, d.h., wenn zus&auml;tzlich zur Obstruktion eine entsprechende Symptomatik vorliegt.¹ Gemessen an den evidenzbasierten Leitlinien besteht jedoch eine erhebliche Unterversorgung, denn der Anteil der COPD-2-Patienten, die an einer PR teilnehmen, liegt bei 2 % , bei COPD 3&ndash;4 nur bei 16 % . Die Gr&uuml;nde der geringen Teilnahme sind vielf&auml;ltig. Sie reichen von Bewegungsmangel durch Computernutzung &uuml;ber Fernsehen, soziokulturelle Faktoren, fehlende Erziehung zur Bewegung sowie deren Ein&uuml;bung in Kinderg&auml;rten und Schulen bis hin zu Zeitmangel, Gefahr durch Strassenverkehr und fehlende Motivation oder Tr&auml;gheit.¹⁷ Bei Patienten mit Lungenerkrankungen kommen noch erhebliche krankheitsspezifische Probleme hinzu.¹⁸ So f&uuml;hrt die Erfahrung von Atemnot im Rahmen k&ouml;rperlicher Belastung per se zu einer Verhaltens&auml;nderung im Sinne einer Vermeidungsstrategie in Bezug auf k&ouml;rperliche Anstrengungen oder sportliche Bet&auml;tigungen. Diese sich gegenseitig beeinflussende Abw&auml;rtsspirale f&uuml;hrt zu Dekonditionierung, verminderter Aktivit&auml;t und Reduktion der Lebensqualit&auml;t.¹⁹<br /> Es besteht eine Korrelation zwischen der Verminderung der k&ouml;rperlichen Aktivit&auml;t und der Zunahme der Mortalit&auml;t durch die COPD.²⁰ Im Gegenzug sind die positiven Effekte von Bewegung und k&ouml;rperlichem Training auf den menschlichen K&ouml;rper mit hoher Evidenz gesichert²¹ und gelten ebenso f&uuml;r COPD-Patienten.²²</p> <h2>Pneumologische Rehabilitation nach akuter COPD-Exazerbation</h2> <p>Insbesondere die Anschlussrehabilitation nach Krankenhausbehandlung wegen akuter Exazerbation der COPD (AECOPD) ist von grosser Relevanz, da hier erschreckend hohe Morbidit&auml;ts- und Mortalit&auml;tsraten zu verzeichnen sind, die durch PR verbessert werden k&ouml;nnen.²³<br /> Die Empfehlungen der Fachgesellschaften American Thoracic Society (ATS) und European Respiratory Society (ERS) von 2013 bez&uuml;glich des Stellenwerts der PR bei stabiler COPD und nach AECOPD sind eindeutig positiv formuliert.²⁴ Unter anderem konnte ein Cochrane-Review zeigen, dass durch eine pneumologische Rehabilitationsmassnahme bei COPD-Patienten, insbesondere nach Exazerbationen, die Zahl der Rehospitalisierungen reduziert werden konnte.^{25, 26} In einer aktuellen deutschen Studie konnte gezeigt werden, dass durch die Teilnahme an einem ambulanten Rehabilitationsprogramm im unmittelbaren Anschluss an einen akutstation&auml;ren Aufenthalt wegen einer AECOPD die Anzahl der Exazerbationen im Jahr nach der PR im Vergleich zum Jahr vor der PR signifikant um 54 % gesenkt werden konnte.²⁷</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1705_Weblinks_lo_innere_1705_s20_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="988" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1705_Weblinks_lo_innere_1705_s22_abb2.jpg" alt="" width="1481" height="1519" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease GOLD: Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Report 2017 <strong>2</strong> Wedzicha JA, Seemungal TA: COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet 2007; 370: 786-96 <strong>3</strong> Worth H et al.: ICS withdrawal and treatment with a fixed-dose LABA/LAMA combination: the German real-life DACCORD COPD cohort. ATS 2017, Washington <strong>4</strong> Wedzicha JA et al.: Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel- group study. Lancet Respir Med 2013; 1: 199-209 <strong>5</strong> Calverley PM et al.: Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775-89 <strong>6</strong> Wedzicha JA et al.: Indacaterol- glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD. N Engl J Med 2016; 374: 2222-34 <strong>7</strong> Vogelmeier C et al.: Once-daily indacaterol/glycopyrronium reduces the rate and risk of moderate or severe exacerbations compared with twice-daily salmeterol/fluticasone in a subset of GOLD group D COPD patients with a history of 2 exacerbations or 1 hospitalization. Washington, ATS 2017 <strong>8</strong> Lipson DA et al.: FULFIL Trial: once-daily triple therapy for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196: 438-46 <strong>9</strong> Singh D et al.: Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting beta2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016; 388: 963-73 <strong>10</strong> Magnussen HK et al.: Inhaled glucocorticoids and COPD exacerbations. 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