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Asthma: Biologikatherapien erfordern zunehmende Phänotypisierung
<p class="article-intro">Mit der wachsenden Zahl von Biologika stellt sich die Frage, welcher Asthmapatient von welcher Therapie am meisten profitiert. Von einer bronchialen Thermoplastie profitieren möglicherweise Patienten, die nicht für eine Biologikatherapie infrage kommen.</p>
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<p class="article-content"><h2>Therapie des schweren Asthmas – ein Update</h2> <p>Im Fokus der Asthmabehandlung mit den aktuell verfügbaren Biologika steht das sogenannte «Type-2-high»-Asthma, bei dem es zur Freisetzung von Zytokinen, wie IL-4, IL-5 oder IL-13, kommt.<sup>1</sup> Neben dem Anti-IgE-Antikörper Omalizumab, der schon seit vielen Jahren verfügbar ist, existieren mit Mepolizumab und Reslizumab zwei Antikörper gegen IL-5. Im letzten Jahr wurde in der Schweiz mit Benralizumab ein weiterer Antikörper zugelassen, dessen Wirkung sich gegen den IL-5-Rezeptor richtet. Mit Dupilumab dürfte schon bald ein weiteres Biologikum folgen.<br />Die Antikörper gegen IL-5/IL-5-R sind als Add-on-Therapie (GINA-Stufe 5) zur Behandlung von Patienten mit schwerem unkontrolliertem eosinophilem Asthma zugelassen (Tab. 1). Wie anhand der Studien gezeigt wurde, führt die Behandlung zu einer Abnahme der Eosinophilen-Zellzahl im Blut, zu einer Reduktion der Exazerbationsrate und einer Zunahme der Lungenfunktion, gemessen an der FEV<sub>1</sub>.Professor Fan Chung, National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, bezeichnete die 2014 von Ortega et al. im «New England Journal of Medicine» publizierte Studie, die die Behandlung mit Mepolizumab bei Patienten mit schwerem Asthma untersucht hat, als echte «Landmark »-Studie.<sup>2</sup> «Sie hat bestätigt, dass die Reduktion der Eosinophilie zu einer Abnahme der Exazerbationsrate und einer Zunahme der FEV<sub>1</sub> führt», so Chung. Ob dieser Effekt anhält oder ob die Erkrankung unter der Therapie möglicherweise reversibel ist, gehört zu den unbeantworteten Fragen im Zusammenhang mit den Biologikatherapien. Chung wies auf die Ergebnisse einer kürzlich publizierten Studie hin, die zeigte, dass der Effekt auf die Exazerbationsrate während der 4-jährigen Behandlung mit Mepolizumab erhalten blieb, die postbronchodilatorische FEV<sub>1</sub> aber abnahm<sup>.3</sup> «Was das bedeutet, wissen wir noch nicht», sagte er. Sicher sei aber, dass man die Wirkung während der Langzeitbehandlung beobachten müsse.<br />Während die Behandlung mit Mepolizumab ab einer Eosinophilenzellzahl von ≥ 50/μl begonnen werden kann, liegt der Cut-off-Wert für die Therapie mit Reslizumab bei ≥ 400/μl. «Bei den mit Reslizumab behandelten Patienten handelt es sich also um einen Phänotyp mit einer ausgeprägten Eosinophilie», so Chung. Abgesehen von den unterschiedlichen Studiendesigns sei dies der Grund, warum es so schwierig sei, die beiden Wirkstoffe miteinander zu vergleichen. Man habe das zwar immer wieder versucht, ohne die Durchführung von Head-to-Head-Vergleichstudien sei ein Vergleich aber praktisch unmöglich.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1903_Weblinks_lo_innere_1903_s19_tab1_asthma_scharf.jpg" alt="" width="750" height="306" /></p> <h2>Weniger orale Steroide bei Biologikatherapie</h2> <p>Basierend auf den Ergebnissen von drei randomisierten, kontrollierten Studien wurde im letzten Jahr der IL-5-Rezeptorantagonist (IL-5-RA) Benralizumab zur Behandlung des schweren eosinophilen Asthmas zugelassen.<sup>4–6</sup> Dieser führt zu einer fast vollständigen Depletion der Eosinophilen in Blut und Sputum und reduziert darüber hinaus die eosinophilen Vorläuferzellen im Knochenmark.<sup>7</sup> Wie eine aktuelle Studie zeigte, konnte der IL-5-RA mit Erfolg zur Kontrolle der Eosinophilie bei Patienten mit Hypereosinophiliesyndrom eingesetzt werden. Studien mit Benralizumab und Mepolizumab hatten zudem gezeigt, dass der Bedarf an oralen Steroiden unter der Behandlung reduziert werden konnte. «Das ist sehr wichtig, denn in Europa wird mehr als die Hälfte der Patienten mit schwerem Asthma mit oralen Kortikosteroiden behandelt», sagte Chung.<br /> Im Unterschied zu den Antikörpern gegen IL-5/IL-5-R scheint der Anfang März 2019 von der EMA zugelassene IL-4-RA Dupilumab die Exazerbationsrate unabhängig von der Eosinophilen-Zellzahl zu reduzieren.<sup>8</sup> Der Behandlungseffekt war am grössten, wenn die Patienten neben einer Eosinophilie (≥ 150/μl) einen FeNO(fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid)- Wert > 25 ppb aufwiesen.<sup>9</sup> «Die neuen Biologika mit unterschiedlichen Wirkmechanismen erfordern eine zunehmende Phänotypisierung», so Chung. Ein von ihm vorgestelltes und in England bereits umgesetztes personalisiertes Therapieschema sieht bei Patienten mit schwerem therapierefraktärem Asthma eine Stratifizierung anhand der Eosinophilen- Zellzahl und des FeNO in ein Asthma «type-2-high» oder «type-2-low» vor. «Bei Patienten mit einem ‹Type-2-low›-Asthma sollte zunächst eine Reduktion der Steroide erwogen werden, um das tatsächliche Ausmass der Eosinophilie zu evaluieren», empfahl Chung. Handelt es sich tatsächlich um ein «Type-2-low»-Asthma, sind die weiteren Behandlungsoptionen beschränkt. Aktuell wird bei diesen Patienten die Behandlung mit Azithromycin untersucht. Für Patienten mit einem «Type-2-high»-Asthma hat die GINA kürzlich Empfehlungen publiziert, welcher Antikörper bei welchem Patienten eingesetzt werden sollte (https://ginasthma.org/difficult-totreat- and-severe-asthma-guide/).<sup>10</sup></p> <h2>Bronchiale Thermoplastie bei «Type-2-low»-Asthma</h2> <p>2004 wurde die bronchiale Thermoplastie (BT) erstmals in der Anwendung bei Hunden beschrieben. In der Zwischenzeit sind über 300 Publikationen zu dieser Therapie erschienen und die Behandlung wird von der GINA und der British Thoracic Society als bevorzugte «Add on»-Therapie auf Stufe 5 bei Patienten mit schwerem Asthma empfohlen.<sup>11, 12</sup> Die European Respiratory Society (ERS) und die American Thoracic Society (ATS) sind restriktiver. Sie empfehlen, die BT nur im Rahmen von Registern oder klinischen Studien einzusetzen.<sup>13</sup><br />Bei der BT werden Teile der bei Asthmatikern hypertrophierten glatten Atemwegsmuskulatur mit thermischer Energie (Radiofrequenzablation) zerstört. «Die bronchiale Thermoplastie ist momentan die einzige Therapie, mit der das Atemwegs- Remodeling beeinflusst werden kann», sagte Prof. Dr. med. Daiana Stolz vom Universitätsspital Basel. Schätzungsweise bis zu 60 % der hypertrophierten Fläche können durch die Behandlung reduziert werden.<sup>14</sup> Wahrscheinlich ist das nicht der einzige Effekt. «Wir glauben, dass wir darüber hinaus die verantwortlichen Faktoren für das Atemwegs-Remodeling beeinflussen können», sagte die Spezialistin.<br />Die BT ist in erster Linie bei Patienten mit einem schweren «Type-2-low»-Asthma indiziert, für die die Behandlungsoptionen beschränkt sind. Der vor Kurzem in einer Phase-II-Studie untersuchte TSLP(«thymic stromal lymphopoietin»)-Inhibitor Tezepelumab hat die Exazerbationsrate bei Patienten mit schwerem unkontrolliertem Asthma unabhängig vom Phänotyp «type-2- high» oder «type-2-low» deutlich reduziert.<sup>15</sup> Bis die Substanz auf den Markt kommt, dürfte es aber noch einige Zeit dauern.<br />Aber auch für Patienten mit einem «Type-2-high»-Asthma, die nicht auf die Behandlung mit Biologika ansprechen oder eine solche Therapie ablehnen, könnte die BT eine Option sein. Klinische Untersuchungen zeigten, dass die BT und die Behandlung mit Biologika zu vergleichbaren Resultaten führten. Direkte Vergleichsstudien existieren aber nicht. «Für die BT spricht, dass die Asthmasymptome, anders als bei den Biologika, auch ohne vorhergehende Selektion der Patienten signifikant verbessert werden konnten», sagte Stolz. Zudem scheint der Therapieeffekt über Jahre hinaus anzuhalten. Für einen noch grösseren Benefit gelte es als Nächstes Prädiktoren für den Behandlungserfolg der BT zu identifizieren.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: Jahresversammlung der Schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie<br>
9. und 10. Mai 2019, Montreux
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Chung KF et al.: Targeting the interleukin pathway in the treatment of asthma. Lancet 2015; 386: 1086-96 <strong>2</strong> Ortega HG et al.: Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014; 371: 1198-207 <strong>3</strong> Kathri S et al.: Assessment of the long-term safety of mepolizumab and durability of clinical response in patients with severe eosinophilic asthma. J Allergy Clin Immunol 2019; 143: 1742-51 <strong>4</strong> Bleecker ER et al.: Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and longacting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016; 388: 2115- 27 <strong>5</strong> FitzGerald JM et al.: Benralizumab, an anti-interleukin- 5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebocontrolled phase 3 trial. Lancet 2016; 388: 2128-41 <strong>6</strong> Nair P et al.: Oral glucocorticoid–sparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med 2017; 376: 2448-58 <strong>7</strong> Sehmir R et al.: Benralizumab attenuates airway eosinophilia in prednisone-dependent asthma. J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 1529-32.e8 <strong>8</strong> Rabe KF et al.: Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med 2018; 378: 2475-85 <strong>9</strong> Castro M et al.: Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med 2018; 378: 2486-96 <strong>10</strong> Global Initiative for Asthma: Difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients. https://ginasthma.org/ difficult-to-treat-and-severe-asthma-guide/ <strong>11</strong> Global Initiative for Asthma: Global Strategy for asthma management and prevention. Update 2015. https://ginasthma.org/ginareports/ <strong>12</strong> British Thoracic Society: British guideline on the management of asthma. Thorax 2014; 69(Suppl 1): 1-192 <strong>13</strong> Chung KF et al.: International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343-73 <strong>14</strong> Petrolani M et al.: Reduction of airway smooth muscle mass by bronchial thermoplasty in patients with severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190: 1452-4 <strong>15</strong> Corren C et al.: Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 2017; 377: 936-46</p>
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