Periphere T-Zell-Lymphome mit TFH-Zell-Differenzierung

Jatros

Autor:

PD Dr. Ana-Iris Schiefer

Klinisches Institut für Pathologie Medizinische Universität Wien E-Mail: ana-iris.schiefer@meduniwien.ac.at

22.11.2018

Nodale T-Zell-Lymphome, die sich von der TFH-Zelle ableiten, zeigen charakteristische morphologische, klinische und genetische Veränderungen mit zahlreichen Überschneidungen innerhalb der Subgruppen. Sie sind charakterisiert durch einen TFH-Zell-Phänotyp und eine starke Wechselbeziehung zum Microenvironment. Während die AITL die am besten charakterisierten Lymphome innerhalb dieser Gruppe sind, werden die seltenen FTCL und die nPTCL mit TFHPhänotyp in der 2017 überarbeiteten WHO-Klassifikation als neue eigenständige Entität geführt. Es gilt hier noch zu klären, ob diese tatsächlich eine eigenständige Lymphomentität darstellen oder nur Teil des Spektrums der AITL sind, welches eventuell größer ist als bisher angenommen. <hr /> Die angioimmunoblastischen T-Zell- Lymphome (AITL), die follikulären T-Zell-Lymphome (FTCL) und die nodalen peripheren T-Zell-Lymphome (nPTCL) mit follikulärem T-Helfer-Phänotyp zählen zu den peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL), die sich von den follikulären THelferzellen (TFH) ableiten. Es sind dies Lymphome mit charakteristischer Morphologie und besonderen klinischen/biologischen Merkmalen, wahrscheinlich hervorgerufen durch die Funktionalität der neoplastischen TFH-Zellen mit Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen, und einer starken Wechselbeziehung zwischen Tumorzellen und Microenvironment. Während die FTCL und die nPTCL mit TFH-Phänotyp vormals den PTCL-NOS zugeordnet wurden, werden diese nun in der 2017 überarbeiteten WHO-Klassifikation als eigenständige Entität geführt.1 <h2>Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom</h2> Die AITL stellen mit 15–30 % aller nicht kutanen T-Zell-Lymphome bzw. 1–2 % aller Non-Hodgkin-Lymphome die größte spezifische Subgruppe der PTCL dar. Sie betreffen vorwiegend ältere Patienten, häufiger Männer. Es sind aggressive Lymphome, verbunden mit einem medianen Überleben von unter 3 Jahren. Sie werden meist in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium diagnostiziert. Klinisch zeigen betroffene Patienten neben einer generalisierten Lymphadenopathie häufig eine Hepatosplenomegalie und immunologische Symptome mit Hauteffloreszenzen, Ergüssen, Arthritiden, zirkulierenden Immunkomplexen, Kälteagglutininen mit hämolytischer Anämie und Rheumafaktoren. Eine polyklonale Hypergammaglobulinämie ist häufig nachweisbar. Histomorphologisch sieht man eine Infiltration kleiner bis mittelgroßer atypischer T-Zellen vor einem variabel zusammengesetzten entzündlichen polymorphen Hintergrund aus Histiozyten, Plasmazellen und eosinophilen Granulozyten. Die Infiltratzellen liegen charakteristischerweise zwischen proliferierten verzweigten Venolen und follikulären dendritischen Retikulumzellen (FD-Zellen) (Abb. 1). Oft sieht man eine Infiltration des perinodalen Weichgewebes mit Aussparung des Randsinus. Charakteristischerweise liegen im Parakortex EBV-positive B-Immunoblasten in variabler Dichte. Auch Reed- Sternberg-artige Zellen (häufig EBV-positiv) können vorkommen und hier ein klassisches Hodgkin-Lymphom vortäuschen. EBV-positive B-Immunoblasten können im Verlauf – wahrscheinlich getriggert durch Zytokine der neoplastischen FTH-Zellen – auch sehr prominent werden und sogar zu einem EBVpositiven diffusen großzelligen B-Zell- Lymphom (DLBCL) progredieren. Immunphänotypisch exprimieren die neoplastischen T-Zellen neben den Pan-T-Antigenen (CD2, CD3, CD5) überwiegend CD4 und die TFH-Zellmarker wie CD10, ICOS, BCL6, PD-1 und CXCL13 in einem variablen Ausmaß (Abb. 1). CXCL13 gilt als starker molekularer Mediator mit Einfluss auf die Keimzentrum-B-Zell-Rekrutierung und B-Zell-Aktivierung und könnte somit die B-Zell-Expansion, die plasmazytäre Differenzierung und die Hypergammaglobulinämie fördern. Genetisch kann in 70–90 % der AITL-Fälle ein klonales T-Zell-Rezeptor- Genrearrangement nachgewiesen werden, in 25–30 % der Fälle auch ein klonales Immunglobulin-Genrearrangement, zurückzuführen auf die Expansion EBV+ B-Blasten. Genexpressionsanalysen zeigen eine distinkte, der TFH-Zelle entsprechende Gensignatur mit hoher Expression von B- und FD-Zell-assoziierten Genen, Chemokinen, Chemokinrezeptoren und Genen mit Verwandtschaft zur extrazellulären Matrix und Gefäßbiologie. Auf DNA-Ebene ist in 60–70 % eine inaktivierende Mutation der kleinen GTPase RHOA (p.Gly- 17Val) nachweisbar. Des Weiteren finden sich Mutationen in den epigenetischen Modifier-Genen IDH2, TET2 und DNMT3A (Tab. 1). Während IDH2-Mutationen auch in anderen Neoplasien, einschließlich AML, vorkommen, findet man sie innerhalb der PTCL nur in AITL, und hier ausschließlich an der Position R172. Gene, die im T-Zell-Rezeptorsignalweg eine Rolle spielen, wie FYN, PLCG1 und CD28, sind in 5–10 % mutiert, die CTLA4-/CD28-Genfusion ist in 50 % nachweisbar.2, 3 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1806_Weblinks_jatros_onko_1806_s42_abb1+tab1.jpg" alt="" width="2256" height="1327" /> <h2>Follikuläres T-Zell-Lymphom</h2> FTCL wurden früher als &bdquo;follikuläre Variante“ den PTCL-NOS zugeordnet. Sie zeigen ein charakteristisches morphologisches und immunphänotypisches Bild und wurden erstmals 2001 von de Leval beschrieben als &bdquo;PTCL mit follikulärer Beteiligung und CD4+/BCL6+ Phänotyp“.4 Es sind dies sehr seltene Lymphome mit einem eher aggressiven klinischen Verlauf und starker Assoziation zum Keimzentrumsumfeld. Sie machen weniger als 1 % aller T-Zell-Lymphome aus und kommen vorwiegend bei Menschen in mittlerem Alter bis zu den Älteren und häufiger bei männlichen Patienten vor. Diese Lymphome betreffen die Lymphknoten, gelegentlich kommt es auch zu einer Beteiligung von Haut und Knochenmark. Die klinische Präsentation ähnelt jener der AITL mit üblicherweise fortgeschrittenem Krankheitsstadium, generalisierter Lymphadenopathie, Splenomegalie, B-Symptomen und Hautausschlägen. Auch AITLtypische Blutveränderungen wie Hypergammaglobulinämie, Eosinophilie oder ein positiver Coombs-Test können vorkommen. Histomorphologisch zeigen die FTCL eine partielle oder komplette Lymphknoteninfiltration mit einer nodulären/follikulären Proliferation mittelgroßer monomorpher lymphoider Zellen. Ohne Immunhistochemie kann eine Abgrenzung zu reaktiven Lymphknotenveränderungen und einigen B-Zell-Lymphomen (follikuläres Lymphom, Marginalzonenlymphom oder noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom) schwierig sein. Die für AITL typischen vaskulären und FD-Zell-Proliferate sowie der entzündliche Hintergrund fehlen. Immunphänotypisch exprimieren die neoplastischen Zellen Pan-T-Zell-Antigene (CD2, CD3 und CD5) mit häufiger Defizienz von CD7. Sie zeigen einen CD4+ TFHPhänotyp mit Expression von zahlreichen TFH-Zellmarkern wie PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 und ICOS. Eingestreut liegende CD20-positive Immunoblasten sind häufig EBV-positiv. Diese können auch eine Hodgkin- beziehungsweise Reed- Sternberg-artige Morphologie und sogar den Phänotyp eines klassischen Hodgkin- Lymphoms (CD30+, CD15+, PAX5+, EBV+/–) aufweisen, wodurch das lymphozytenreiche klassische Hodgkin-Lymphom hier ebenso eine wichtige Differenzialdiagnose darstellt. Die t(5;9)(q33;q22)-ITK-SYK-Translokation5 wird als spezifische genetische Aberration angesehen und ist in etwa 20 % aller FTCL nachweisbar (Tab. 1). FTCL zeigen ein starkes Naheverhältnis zu den AITL. Dies wird auch durch einige Fallberichte untermauert, in denen die primäre Diagnose eines FTCL im Krankheitsverlauf in einer späteren Biopsie zu einem typischen AITL und vice versa wechselte.6 <h2>Nodales peripheres T-Zell-Lymphom mit einem follikulären T-Helfer- Phänotyp</h2> Diese Lymphome wurden früher der großen Kategorie der PTCL-NOS zugerechnet und stellen nun in der rezenten WHO-Klassifikation mit der Bezeichnung nPTCL mit TFH-Phänotyp eine eigene provisorische Subgruppe dar. Sie sind CD4- positiv und müssen zumindest zwei (besser drei) der TFH-Marker PD-1, CD10, BCL6, CXCL13 und ICOS exprimieren. Oft zeigen sie morphologische Überlappungen mit den AITL, in der Regel sieht man jedoch dichte diffuse Infiltrate ohne prominenten polymorphen Hintergrund und ohne vaskuläre oder FD-Zell-Proliferate. Genetisch zeigen diese Lymphome teilweise ebenso Überschneidungen mit den AITL: So finden sich auch hier TET2-, DNMT3A- und RHOA-Mutationen (Tab. 1). Dies legt die biologische Verwandtschaft zu den AITL nahe und es wird diskutiert, ob diese Lymphome eventuell eine tumorzellreiche Variante des AITL darstellen könnten. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Swerdlow SH et al.: World Health Organization Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC, Lyon, 2017 2 Fujisawa M et al.: Recent progress in the understanding of angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Review. J Clin Exp Hematop 2017; 57(3): 109- 19 3 Sandell R et al.: Genetic landscape and classification of peripheral T cell lymphomas. Curr Oncol Rep 2017; 19(4): 28: doi: 10.1007/s11912-017-0582-9 4 de Leval L et al.: Peripheral T-cell lymphoma with follicular involvement and a CD4+/bcl6+ phenotype. Am J Surg Pathol 2001; 25: 395-400 5 Streubel B et al.: Novel t(5;9)(q33;q22) fuses ITK to SYK in unspecified peripheral T-cell lymphoma. Leukemia 2006; 20: 313-8 6 Huang Y et al.: Peripheral T-cell lymphomas with a follicular growth pattern are derived from follicular helper T cells (TFH) and may show overlapping features with angioimmunoblastic T-cell lymphomas. Am J Surg Pathol 2009; 33: 682-90 </div>

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