Pomalidomid nach Lenalidomid: das IMiD® beibehalten1
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Die Lenalidomid-basierte Therapie bis zum Progress ist eine etablierte Erstlinientherapie bei Patienten mit multiplem Myelom.1–3 Daher wächst auch die klinisch relevante Lenalidomid-refraktäre Patientenpopulation.1 Aktuelle Daten zeigen, dass bei diesen Patienten ein Wechsel der Substanzklasse nicht nötig ist.1
Obwohl in den letzten Jahren grosse Fortschritte in der Therapie des multiplen Myeloms (MM) erzielt wurden, gilt es immer noch als unheilbar und fast alle Patienten erleben nach der Erstlinientherapie ein Rezidiv.1, 4 Die Behandlung des relapsierten/refraktären MM (rrMM) ist komplex und mit jedem Rezidiv verschlechtert sich das Outcome.1 Zudem verkürzen sich die Remissionszeiten. Daher ist die effektive Behandlung früher Rezidive essenziell, um spätere Rezidive hinauszuzögern.1 Da sich Lenalidomid(Revlimid®)-basierte Regime in der Erstlinienbehandlung des MM bis zur Krankheitsprogression etabliert haben, gibt es vermehrt Patienten, die in frühen Linien mit Lenalidomid austherapiert sind.1–3
2L rrMM: fast doppelt so langes PFS mit PVd vs. Vd5
Die OPTIMISMM-Studie verglich Bortezomib/Dexamethason (Vd) erstmals mit einer Tripeltherapie aus Vd plus Pomalidomid (Imnovid®) bei 559 rrMM-Patienten.5 Bei diesen mit Lenalidomid vorbehandelten und mehrheitlich refraktären Patienten wurde mit Pomalidomid plus Vd (PVd) in der zweiten Linie ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 20,73 Monaten erreicht, was fast einer Verdopplunggegenüber Vd entspricht (11,63 Monate; p=0,0027) (Abb. 1). Das Sicherheitsprofil entsprach dabei dem in früheren Studien mit Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason.5 Die Autoren ziehen daher den Schluss, dass der Einsatz eines Pomalidomid-haltigen Regimes direkt im Anschluss an ein Therapieversagen von Lenalidomid beirrMM-Patienten wirksam und ein Wechsel der Substanzklasse nicht nötig ist.5
EPd: Wirksynergie zwischen Pomalidomid und Elotuzumab6
Abb. 3: Unerwünschte Wirkungen traten unter EPd im Vergleich zu Pd nicht häufiger auf6
In der ELOQUENT-3-Studie wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit der Kombination von Pd plus Elotuzumab (Empliciti®) mit der Standardtherapie Pd bei 117 rrMM-Patienten verglichen, die mehrheitlich doppelt refraktär auf Lenalidomid plus Proteasominhibitor (PI) waren. Primärer Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte waren Gesamtansprechrate (ORR) und Gesamtüberleben (OS).6 Die Kombination von Elotuzumab mit Pd (EPd) resultierte in einem signifikanten PFS-Vorteil von 10,3 Monaten versus 4,7 Monate mit Pd (Abb. 2).6 Die PFS-Wahrscheinlichkeit unter EPd war rund dreimal höher als im Pd-Arm nach 18 Monaten.7 Die ORR betrug im EPd-Arm 53% (vs. Pd 26%). Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt des Cut-offs noch unreif, aber es gab ein Signal für einen Überlebensvorteil unter EPd (Hazard-Ratio: 0,62; 95% CI: 0,30–1,28). EPd war gut verträglich (Abb. 3).6 In den aktuellen Schweizer Empfehlungen zur Myelomtherapie wird die Kombination EPd daher als zukünftiger Standard für Patienten empfohlen, die auf IMiD und PI doppelt refraktär sind.2 Mit der «IMiD-nach-IMiD-Strategie» lässt sich mit Pomalidomid ab der zweiten Linie das wichtige Prinzip der Immunstimulation weiterführen.1, 5 Der Einsatz von Pomalidomid (Imnovid®) nach Lenalidomid (Revlimid®) ist aufgrund der guten Evidenz empfehlenswert!2, 3
Interview
IMiDs haben die Eigenschaft, das Immunsystem zu stimulieren.8 Welche Rolle spielt das bei rrMM-Patienten, bei denen eine Immunsuppression beobachtet wird?
C. Renner: Eine schwierige Frage, da der IMiD-Effekt vielschichtig ist und häufig als immunmodulatorisch beschrieben wird.8, 9 So vermehren und aktivieren IMiDs zytotoxische T-Zellen und natürliche Killerzellen (NK), führen aber auch zu einer Leukopenie mit leicht erhöhter Infektionsrate.8, 10, 11 Daher sollten IMiDs bei bestehender Immunsuppression unter engmaschiger Kontrolle und ggf. begleitender antibiotischer Prophylaxe in strenger Abwägung zwischen möglichem Benefit und potenziellem Risiko für den Patienten Einsatz finden.10, 11
Inwiefern sehen Sie einen Vorteil in der Immunstimulation durch die IMiDs in Kombinationstherapien?8, 9
C. Renner: Es gibt inzwischen mehrere Publikationen und Zulassungen zu Kombinationstherapien. Häufigster Kombinationspartner sind Steroide, somit ergeben sich sog. Dubletttherapien. Die Tendenz geht aber eindeutig zu sog. Triplett- oder auch Quadrupletttherapien mit weiteren Substanzen und es zeigt sich mit wenigen Ausnahmen (z.B. gebrechliche Patienten) immer ein Vorteil durch erweiterte Kombinationstherapien.3
Die Pomalidomid-basierten Studien mit Pd, PVd, EPd und Isa-Pd wurden bei einer Lenalidomid-refraktären Patientenpopulation durchgeführt.1, 5, 6, 12 Wie relevant ist diese Population in Ihrem Praxisalltag?
C. Renner: Sehr relevant, da Lenalidomid zunehmend Bestandteil der Erstlinientherapie ist und dabei häufig bis zur Progression gegeben wird. Daher benötigen wir dringend weitere Substanzen, die bei Lenalidomid-refraktären Patienten eingesetzt werden können.1, 3
EPd ist seit Kurzem kassenpflichtig. Wie schätzen Sie die Wirksamkeit von EPd in der ELOQUENT-3-Studie ein? 6
C. Renner: Insgesamt wurden 117 rrMM-Patienten in der genannten Phase-II-Studie behandelt. Im Standardarm Pomalidomid + Dexamethason (Pd) konnte ein medianes PFS von 4,7 Monaten erzielt werden, was bereits publizierte Daten zu dieser Kombination bestätigte. Durch die Hinzunahme von Elotuzumab verlängerte sich das PFS mit 10,3 Monaten signifikant (p=0,008). Auch die Ansprechraten waren in der Elotuzumab-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 53% zu 26% deutlich höher. Damit zeigt sich insgesamt ein klinisch relevanter Vorteil für EPd.6
Wie schätzen Sie das Verträglichkeitsprofil von EPd – also einem Triplett – für Ihre Patienten ein? 6
C. Renner: Folgt man auch hier der Zulassungsstudie ELOQUENT-3, so zeigt sich keine klinisch relevante Zunahme der Nebenwirkungen durch den Einsatz von Elotuzumab. Auch die bei anderen Antikörpern häufig zu beobachtenden Infusionsreaktionen sind in der Regel mild (Grad 1 und 2) und führen nicht zu Therapieabbrüchen. Damit handelt es sich im Vergleich zu anderen Tripletttherapien um eine zumeist gut verträgliche Therapie.2, 3, 6, 7
Das Interview führte
Dr. Therese Schwender
Unser Gesprächspartner:
Prof. Dr. med. Christoph Renner
Onkozentrum
Hirslanden, Zürich
E-Mail:
Christoph.Renner@hirslanden.ch
Die Expertenmeinung ist ohne jegliche Einflussnahme der Firma Celgene GmbH entstanden.
Mit freundlicher Unterstützung durch die Firma Celgene GmbH
2204-CH-2100004
Literatur:
1 Siegel DS et al.: Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in relapsed refractory multiple myeloma after lenalidomide treatment failure. BJH 2020; 188(4): 501-10 2Samaras P et al.: Updated recommendations for diagnosis and treatment of plasma cell myeloma in Switzerland. Swiss Med Wkly 2019; 149: w20031 3 Dimopoulos MA et al.: Multiple myeloma: EHA-ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2021; 32(3): 309-22 4 Langseth ØO et al.: Incidence and survival of multiple myeloma: a population-based study of 10524 patients diagnosed 1982–2017. BJH 2020; 191(3): 418-25 5 Richardson PG et al.: Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): arandomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20(6): 781-94 6 Dimopoulos M et al.: Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. NEngl J Med 2018;379(19): 1811-22 7 Dimopoulos M et al.: Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma: efficacy results after additional follow-up of the phase 2, randomized ELOQUENT-3 study. Poster PS1370; 24th European Hematology Association (EHA) Congress; June 13–16 2019, Amsterdam 8 Quach H et al.: Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDs) in multiple myeloma. Leukemia 2010; 24(1): 22-32 9 Fedele PL et al.: IMiDs prime myeloma cells for daratumumab-mediated cytotoxicity through loss of Ikaros and Aiolos. Blood 2018; 132(20): 2166-78 10 Revlimid®, Fachinformation der Schweiz, swissmedicinfo.ch. Stand 01/2020 11 Imnovid®, Fachinformation der Schweiz, swissmedicinfo.ch. Stand 01/2020 12 12 Attal M et al.: Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet 2019; 394(10214): 2096-107
KFI IMNOVID
IMNOVID® (Pomalidomid): I: a) IMNOVID® in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (PVd) ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom, welche mindestens eine vorgängige Therapie, inklusive Lenalidomid, erhielten. b) IMNOVID® in Kombination mit Dexamethason (Pd) ist indiziert zur Behandlung von rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom bei Patienten, welche mindestens zwei vorgängige Therapien erhielten (inklusive Lenalidomid und Bortezomib) und welche eine Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben. D: Anfangsdosierung nach Indik.: a) 4 mg oral 1 × / Tag (an Tagen 1–14 pro Zyklus à 21 Tage). b) 4 mg oral 1 × / Tag (an Tagen 1–21 pro Zyklus à 28 Tage). KI: Schwangerschaft; gebärfähige Frauen, ausser alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms sind erfüllt; Überempfi ndlichkeit gegenüber Pomalidomid, Thalidomid, Lenalidomid o. Hilfsstoffe. WH/VM: Wegen Teratogenität ist auf eine wirksame Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption, Schwangerschaftstests, keine Samenspende) zu achten; nicht Stillen; Thrombose-Prophylaxe empfohlen; ggf. HBV Reaktivierung. Vorsicht bei kardialen Erkrankungen und renalen Störungen. Tumorlyse Syndrom, allergische Hautreaktionen, Leberfunktionsstörungen und SPM können auftreten. IA: Teilw. Metabolisierung via CYP1A2 (ggf. Dosisanpassung) und CYP3A4 / 5; P-Glycoprotein Substrat. UAW: Neutro- / Thrombozyto- / Leukopenie, Anämie, Infektionen generell insb. d. Atemwege (Pneumonie), Husten, Dyspnoe, Stoffwechsel- und Elektrolytstörungen, Fatigue, Fieber, Obstipation, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Schwindel, PNP, Tremor, Schlafstörungen, Rücken- und Knochenschmerzen, Muskelschwäche und Spasmen, periphere Ödeme, Asthenie u.a. P: 4 / 3 / 2 / 1 mg à 14 und 21 Hartkapseln; Abgabekategorie A. Ausführliche Informationen: Fachinformation auf www.swissmedicinfo.ch. Zulassungsinhaberin: Celgene GmbH, Bändliweg 20, 8048 Zürich. Versionsnummer 07/19
KFI EMPLICITI
EMPLICITI® (Elotuzumab): EMPLICITI® ist in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten indiziert, die zuvor mindestens zwei Therapien inklusive Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor erhalten haben und die Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben. Zusätzliche Indikationen siehe vollständige Fachinformation D: 10 mg / kg 1 × / Woche intravenös (an Tagen 1, 8, 15, und 22 im Zyklus 1 und 2 à 28 Tage) anschliessend 20 mg / kg am Tag 1 jedes Zyklus. KI: Überempfi ndlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. EMPLICITI® wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet. Daher gelten die für diese Arzneimittel anwendbaren Kontraindikationen ebenfalls für die EMPLICITI®-Kombinations-Therapie. WH / VM: EMPLICITI® kann Infusionsreaktionen verursachen. Bei Patienten, welche mit EMPLICITI® kombiniert mit Pomalidomid und Dexamethason behandelt wurden, wurden keine SPMs beobachtet. Patienten sollten hinsichtlich der Entwicklung von SPMs überwacht werden. Bei Patienten behandelt mit EMPLICITI® wurde eine erhöhte Inzidenz von Infektionen beobachtet. Patienten sollten überwacht und Infektionen mit entsprechender Behandlung therapiert werden. IA: EMPLICITI® wird nicht durch Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme oder andere arzneimittelmetabolisierende Enzyme metabolisiert. SS: EMPLICITI® in Kombination mit Pomalidomid sollte nicht während einer Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, verabreicht werden. UAW: Sehr häufi g (≥ 10%): Lymphopenie, Husten, Gewichtsabnahme, Infekt der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pneumonie. Häufi g (≥ 1% bis < 10%): Herpes Zoster, Überempfi ndlichkeit, veränderte Stimmung, Hypoästhesie, Nachtschweiss, Brustschmerz, Infusionsreaktionen. Packungen: EMPLICITI® 300 mg und 400 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: A. Stand der Information: Oktober 2019. Die vollständige Fachinformation fi nden Sie unter: www.swissmedicinfo.ch. Zulassungsinhaberin: Bristol-Myers Squibb SA, Hinterbergstrasse 16, 6312 Steinhausen.
KFI REVLIMID
REVLIMID® (Lenalidomid): I: a) REVLIMID® in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit unbehandeltem Multiplem Myelom. b) REVLIMID® ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Multiplem Myelom als Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation. c) REVLIMID® in Kombination mit Dexamethason oder d) REVLIMID® in Kombination mit Melphalan und Prednison, gefolgt von einer REVLIMID® Erhaltungstherapie, ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit unbehandeltem Multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind. e) REVLIMID® ist in Kombination mit Dexamethason indiziert für die Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene medikamentöse Therapie erhalten haben. f) Revlimid in Kombination mit Rituximab (Anti- C D 20-Antikörper) ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphom (Grad 1-3A) Weitere Indikationen siehe www.swissmedicinfo.ch. D: Anfangsdosis nach Indik.: a ) 2 5 m g oral 1x/Tag (an Tagen 1-14 pro Zyklus à 21 Tage, max. 8 Zykl. oder an Tagen 1-21 pro Zyklus à 28 Tage, max. 6 Zykl.). b) 10 mg oral 1x/Tag (an Tagen 1–28 pro Zyklus à 28 Tage). c) & e) 25 mg, d) 10 mg, f) 20 mg für max. 12 Zykl., jeweils oral 1x/Tag (an Tagen 1–21 pro Zyklus à 28 Tage). KI: Schwangerschaft; gebärfähige Frauen, ausser alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms sind erfüllt; Überempfindlichkeit gegenüber Lenalidomid/Hilfsstoffe. IA: Überwachung der Digoxin-Konzentration bei gleichzeitiger Gabe. Vorsicht bei gleichzeitiger Gabe von Wirkstoffen, die tubulär sezerniert, die Erythropoese stimulieren oder das Thromboserisiko erhöhen, sowie Warfarin/Coumarine. WH/VM: Wegen Teratogenität ist auf eine wirksame Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption, Kondome, keine Samenspende) zu achten; nicht stillen; enthält Laktose; ggf. HBV Reaktivierung. UAW: Infektionen generell, insb. d. Atemwege, Neutro-/Thrombozytopenie, Anämie, Lymphozytopenie, Neoplasmen, verminderter Appetit, Stoffwechsel- und Elektrolytstörungen, Schlaflosigkeit, Depressionen, Kopfschmerzen, PNP, Parästhesien, Katarakt, Vertigo, VHF, MI, Thromboembolien, Dyspnoe, Diarrhoe, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Rash, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Fatigue, Asthenie, Fieber, periphere Ödeme, Niereninsuffizienz, u.a. P: 2.5/ 5/ 7.5/ 10/ 15/ 20/ 25 mg à 21 Hartkapseln. Abgabekategorie A. Ausführliche Informationen: Fachinformation auf www.swissmedicinfo.ch Zulassungsinhaberin: Celgene GmbH, Bändliweg 20, 8048 Zürich. Versionsnummer 01/20