Optimisation du traitement pour les patient·es âgé·es et fragiles

L’étude GEM2017FIT a examiné des schémas d’induction, de consolidation et d’entretien visant à améliorer le traitement des patient·es âgé·es en bonne condition physique atteint·es de myélome. L’étude IFM2017-03 a évalué si un schéma à base de daratumumab et de lénalidomide sans dexaméthasone est moins toxique que les traitements standard courants à base de dexaméthasone chez les patient·es fragiles atteint·es de myélome récemment diagnostiqué.

Amélioration de la consolidation chez les patient·es âgé·es

L’âge chronologique est un facteur prédictif important dans le pronostic des personnes atteintes de myélome multiple (MM). Dans la population des patient·es non admissibles à une transplantation de cellules souches, le groupe espagnol sur le myélome a obtenu de bons résultats chez les patient·es âgé·es en bonne condition physique avec une séquence de 9 cycles de VMP (bortézomib, melphalan, prednisone) suivis de 9 cycles de Rd (lénalidomide, dexaméthasone). Dans l’étude GEM2017FIT, 462 patient·es âgé·es de 65 à 80 ans atteint·es de MM récemment diagnostiqué qui n’étaient pas admissibles à la transplantation ont reçu 18 cycles de KRd (carfilzomib, lénalidomide, dexaméthasone) ou 18 cycles de D-KRd (daratumumab-KRd), ainsi que, dans le groupe témoin, 9 cycles de VMP et de Rd.¹

La condition physique était évaluée sur la base de l’âge chronologique et du score d’évaluation gériatrique en hématologie GAH (Geriatric Assessment in Haematology). Au final, les taux de MRM (maladie résiduelle minimale) négative les plus élevés (10^–5; 10^–6) ont été observés sous D-KRd (61%; 58%), suivi de KRd (54%; 47%) et VMP-Rd (27%; 21%). L’arrêt précoce du médicament à l’étude pendant le traitement d’induction était le plus souvent dû à des toxicités dans le groupe D-KRd et le groupe KRd et à une progression de la maladie dans le groupe VMP-Rd. Avec un meilleur état général selon le score GAH (<20), le schéma D-KRd était associé à la survie sans progression (PFS) la plus longue, tandis que chez les patient·es en moins bon état (score GAH >20), les patient·es sous KRd ont obtenu les meilleurs résultats. Après 30 mois, les taux de PFS pour un score GAH <20 étaient de 88% (D-KRd), 76% (KRd) et 80% (VMP-Rd). Chez les patient·es ayant un score GAH >20, les taux de PFS étaient de 71% (D-KRd), 91% (KRd) et 65% (VMP-Rd).

Après la phase d’induction, les patient·es des groupes VMP-Rd et KRd ont reçu 4 cycles de D-Rd pour compenser l’absence d’anticorps anti-CD38 pendant la phase d’induction. Les patient·es du groupe D-KRd n’ont pas reçu de consolidation. La consolidation a permis d’augmenter le taux de MRM négative (10^–5) de 74% à 79% dans le groupe KRd et de 39% à 60% dans le groupe VMP-Rd, ou, avec une sensibilité de 10^–6, de 65% à 78% et de 31% à 48%. Dans le groupe D-KRd sans consolidation, le taux de MRM négative était respectivement de 85% (10^–5) et 81% (10^-6). Une réponse après la phase de consolidation a été observée chez 96 à 98% des patient·es dans les trois groupes de l’étude. Une rémission complète a été obtenue chez 78% et 79% des patient·es dans les groupes de traitement expérimental et 59% dans le groupe témoin. La PFS à partir du début de la phase de consolidation n’était pas significativement différente entre les trois groupes de l’étude. L’évaluation de la PFS selon le score GAH a montré une PFS numériquement plus courte pour les patient·es en moins bon état, mais le seuil de signification statistique n’a pas été atteint.

En ce qui concerne la toxicité, 31% des patient·es (KRd suivi de D-Rd) et 38% des patient·es (VMP-Rd suivi de D-Rd) ont présenté une neutropénie de grade3–4 pendant la phase de consolidation. Une thrombopénie de grade3–4 a été rapportée chez 6% vs 11%, et des infections de grade3–4 sont survenues chez 6% vs 3% des patient·es.

Conclusion: L’étude de phaseIII GEM2017FIT montre que la consolidation par daratumumab plus lénalidomide après induction par VMP-Rd ou KRd améliore le taux de MRM négative chez les patient·es âgé·es atteint·es de myélome. L’incidence des effets secondaires liés au traitement était faible pendant la phase de consolidation.

Schéma sans dexaméthasone pour les patient·es fragiles

Le schéma daratumumab, lénalidomide et dexaméthasone (DRd) est un standard pour les patient·es atteint·es de myélome récemment diagnostiqué. Les patient·es âgé·es ont une condition physique très différente et peuvent mieux ou moins bien tolérer le traitement. Les infections et les pneumonies étant plus fréquentes avec le schéma DRd qu’avec le schéma Rd (lénalidomide plus dexaméthasone), l’étude IFM2017-03 a cherché à déterminer si un schéma sans dexaméthasone permettait de maintenir l’efficacité tout en limitant la toxicité.² Le schéma Rd a été utilisé comme schéma témoin. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la PFS. Les résultats finaux de la PFS ont été présentés au congrès de l’ASH, avec une durée médiane de suivi de 46,3 mois.

Les patient·es inclus·es avaient un âge médian de 81 ans et environ la moitié d’entre eux·elles avaient un indice fonctionnel ECOG ≥2. La PFS médiane était de 53,4 mois avec le schéma DR (daratumumab plus lénalidomide) vs 22,5 mois avec Rd. Le risque de progression était réduit de 49% dans le groupe recevant le schéma à base de daratumumab par rapport au doublet standard (HR: 0,51; IC à 95%: 0,37–0,69; p<0,0001). L’avantage de la PFS a été confirmé dans une analyse de sous-groupe pour tous les groupes de patient·es étudié·es. Une réponse a été observée chez 94% vs 86% des patient·es, avec une profondeur de réponse ≥VGPR (très bonne réponse partielle) chez 71% vs 51% des patient·es. La survie globale (OS) a également pu être prolongée de manière significative avec le schéma DR vs Rd, avec une réduction du risque de 48% (HR: 0,52; IC à 95%: 0,35–0,77; p=0,0001). Après 4 ans, 68% vs 48% des patient·es étaient en vie, la médiane était de 47,2 mois avec le schéma Rd et n’était pas encore atteinte dans le groupe DR.

La durée médiane du traitement était de 31,6 vs 14,3 mois avec un nombre médian de cycles de traitement de 33,5 versus 16. L’intensité de la dose était de 95,2% pour le daratumumab, de 34,8% (DR) et 47,1% (Rd) pour le lénalidomide et de 53,1% pour la dexaméthasone. Les taux d’infection n’étaient pas plus élevés sous DR (19% vs 21%) et les pneumonies étaient également comparables (6% vs 8%). Parmi les patient·es, 30% ont interrompu le schéma DR en raison d’effets secondaires, vs 34% pour Rd. La qualité de vie des patient·es s’est améliorée avec le schéma DR et est restée stable.

Conclusion: La stratégie thérapeutique par daratumumab plus lénalidomide sans dexaméthasone est efficace et sûre dans le traitement des patient·es fragiles atteint·es de MM.