Lorlatinib ist Crizotinib als Erstlinientherapie überlegen

Patienten mit ALK-positivem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) profitieren von ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI). Drittgenerations-ALK-TKI, wie Lorlatinib, sind auch bei Rezidiven mit Hirnbeteiligung sehr effektiv.

In der randomisierten Phase-III-Studie CROWN wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der ALK-TKIs Lorlatinib und Crizotinib gegeneinander verglichen. 296 Patienten mit Stadium IIIB/IV ALK+ NSCLC erhielten in der ersten Therapielinie Lorlatinib (100 mg qd) oder Crizotinib (250 mg bid). Ein Cross-over zwischen den Studienarmen war nicht erlaubt. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die mediane Nachbeobachtungszeit für die beim ESMO Virtual Congress 2020 präsentierte geplante Zwischenauswertung betrug 18,3 bzw. 14,8 Monate für Lorlatinib und Crizotinib.

Die Patienten waren im Median 61 Jahre (Lorlatinib-Arm) bzw. 56 Jahre (Crizotinib-Arm) alt. Bei 54% versus 64% der Patienten handelte es sich um Nie-Raucher. 91% und 95% der Patienten präsentierten sich im Stadium IV, 26% und 27% wiesen bei Studieneinschluss Hirnmetastasen auf und 6% bzw. 7% hatten vor Studienbeginn eine ZNS-Bestrahlung erhalten.

Die CROWN-Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einer Hazard Ratio von 0,28, also einer Reduktion des Progressionsrisikos um 72% (95% CI: 0,19–0,41; p<0,001). Das mediane PFS war im Lorlatinib-Arm noch nicht erreicht und betrug 9,3 Monate im Crizotinib-Arm. Nach 12 Monaten lebten 78% versus 39% der Patienten ohne Progress. In einer Subgruppenanalyse bestätigte sich der deutliche PFS-Therapievorteil für Lorlatinib in allen untersuchten Subgruppen. Ein Ansprechen, im Wesentlichen partielle Remissionen, wurde bei 76% versus 58% der Patienten beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,8 Monate in beiden Studienarmen. Die mediane Dauer des Ansprechens war im Lorlatinib-Arm noch nicht erreicht und lag im Crizotinib-Arm bei 11,0 Monaten.

66% versus 20% der Patienten mit Hirnmetastasen bei Studienbeginn zeigte ein intrakranielles Ansprechen unter Lorlatinib bzw. Crizotinib, 61% versus 15% hatten eine komplette Remission. Die Zeit bis zu einem intrakraniellen Progress betrug im Crizotinib-Arm 16,6 Monate und war im Lorlatinib-Arm noch nicht erreicht. Das Risiko für einen intrakraniellen Progress wurde mit Lorlatinib gegenüber Crizotinib um 93% reduziert (HR: 0,07; 95% CI: 0,03–0,017; p<0,001). Das Gesamtüberleben (OS) war mit 15% versus 19% OS-Ereignissen bisher nicht signifikant verschieden (HR: 0,72; 95% CI: 0,41–1,25).

Die Inzidenz von Grad 3/4-Nebenwirkungen (72% vs. 56%) und klinisch relevanter Nebenwirkungen (34% vs. 27%) war unter Lorlatinib erhöht. Fatale Nebenwirkungen traten in beiden Studienarmen bei 5% der Patienten auf. Zum Therapieabbruch führten 7% versus 9% der Nebenwirkungen und zu Therapieunterbrechungen 49% vs. 47%. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Lorlatinib waren Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Ödeme, Gewichtszunahme und periphere Neuropathien. Die Lebensqualität der Patienten war unter Lorlatinib-Therapie im Vergleich zu Crizotinib überlegen.

Fazit: Mit einem signifikant verlängerten PFS, einer signifikant höheren Ansprechrate, einer höheren ZNS-Ansprechrate sowie einer verbesserten Lebensqualität ist Lorlatinib im Vergleich zu Crizotinib die zu präferierende Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positiven NSCLC.

Quelle: Solomon B et al.: Lorlatinib vs crizotinib in the first-line treatment of patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the phase 3 CROWN study. ESMO Virtual Congress 2020, Abstr. #LBA2