Highlights aus der Uroonkologie: Nierenzell- und Urothelkarzinom

Im Rahmen der Veranstaltungsreihe „Cancer Update“ des CCC (Comprehensive Cancer Center) der Medizinischen Universität Wien und des AKH Wien fand Mitte September eine Fortbildung zum Urothel- und Nierenzellkarzinom (UC und RCC) statt. Bei UC gewinnt das Konzept des Blasenerhalts zunehmend an Attraktivität, bei RCC haben duale Therapien in der Erstlinie einenhohen Stellenwert.

Adjuvante Therapie bei RCC ist Realität geworden, nachdem der PD-1-Inhibitor (PD-1-I) Pembrolizumab seit 2 Jahren als bislang einzige Immuntherapie zugelassen ist“, fasste Univ.-Prof. Dr. Manuela Schmidinger, Univ.-Klinik für Urologie an der Medizinischen Universität Wien (MUW), den Status quo der medikamentösen Therapie des RCC zusammen.¹ Für Pembrolizumab konnte in der Phase-III-Studie KEYNOTE-564 bei Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (ccRCC) und mit intermediärhohem bis hohem Risiko gemäß IMDC-Stadium („International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium“-Stadium) ein signifikanter Vorteil im krankheitsfreien Überleben (DFS) vs. Placebo und nach Pressemitteilung vom 1.11.2023 auch im Gesamtüberleben (OS) nachgewiesen werden.²

Erstlinientherapie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom

Aufgrund der positiven Ergebnisse der entsprechenden Kombinationsstudien hat die ESMO (European Society of Medical Oncology) ein Update der 2019 publizierten Leitlinien veröffentlicht.^3,4 Darin werden für Patienten mit metastasiertem ccRCC (mccRCC) und geringem Risiko mit Klasse-IA-Evidenz die Kombination aus Immuntherapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI; Lenvatinib [Len] bzw. Axitinib) und Pembrolizumab bzw. Cabozantinib+Nivolumab empfohlen. Zusätzlich zu diesen Optionen kann bei Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko auch die duale Immuntherapie mit Nivolumab + Ipilimumab zur Anwendung kommen.³

Es stellt sich die Frage, ob es für Patienten mit geringem Risiko die alternativen Optionen einer Lokaltherapie oder Observanz gibt. „Wenn beim richtigen Patienten angewendet, ist die Lokaltherapie definitiv eine Option. Wir wissen das zwar ausschließlich aus retrospektiven Daten, dazu gibt es aber >300 Studien und Metaanalysen.⁵ Alle diese Ergebnisse deuten klar darauf hin, dass Patienten mit Metastasektomie hinsichtlich desOS profitieren.“, so Schmidinger. Aber auch aktive Surveillance (AS) nach zytoreduktiver Nephrektomie statt sofortiger systemischer Therapie stellt bei selektionierten Patienten eine gangbare Strategie dar: In einer prospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten mit geringemim Vergleich mit solchen mithohem Risiko ein signifikant längeres therapiefreies Intervall (TFI; 50,6 vs. 11,1 Monate, p<0,01), krebsspezifisches Überleben (CCS; 71,4 vs. 46,2 Monate, p=0,02) und OS (66,7 vs. 46,2 Monate; p=0,05) hatten. Die Autoren merkten als zusätzlichen Vorteil an, dass selektionierten Patienten somit die Nebenwirkungen (AE) einer systemischen Therapie länger erspart werden können.⁶

Bezüglich der Entscheidungsfindung betreffend die Therapie (Immuntherapie+Immuntherapie vs. TKI+Immuntherapie) von mccRCC-Patienten mit intermediärem oder ungünstigem IMDC-Stadium führte Schmidinger folgende Parameter ein, die dabei einfließen sollten: Performance-Status, Tumorgrad, Vorliegen von sarkomatoiden Strukturen und Hinweise auf Inflammation (CRP-Level, Neutrophilenzahl etc.). Relevant ist auch, ob eine rasche Tumorschrumpfung erzielt werden soll und welche der zu erwartenden AE man als dem Patienten zumutbar einstuft.

Zweitlinie: Reinitiierung einer Immuntherapie effektiv?

Die Evidenzlage für die Wahl der Zweitlinientherapie ist nicht so eindeutig wie die für die Erstlinientherapie. Grundsätzlich werden jene TKI empfohlen, die in der Erstlinie noch nicht zum Einsatz gekommen sind. Angeführt werden demnach Axitinib, Cabozantinib, Lenvatinib + Everolimus, Sunitinib, Pazopanib und Tivozanib mit einer Evidenzklasse IIIB. Die Daten, die dafür sprechen, liegen vorwiegend aus Metaanalysen zu Patientenvor, die zuvor mit den dualen Therapien behandelt worden sind.³ So sind für Cabozantinib verzeichnete HR für das progressionsfreie Überleben (PFS) vs. Placebo von 0,19 und für die Kombination von Lenvatinib + Everolimus mit 0,13 durchaus ermutigend, wobei angemerkt werden muss, dass die Kombination Lenvatinib + Everolimus mit einem nicht vernachlässigbaren Profil an schwerwiegenden AE einhergeht.⁷

Am ASCO-Kongress 2023 wurden erstmals Daten zur Reinitiierung einer Immuntherapie mit dem PD-L1-I Atezolizumab + Cabozantinib vs. eine Monotherapie mit Cabozantinib nach Immuntherapie als Erstlinientherapie präsentiert. Die Ergebnisse zu PFS und Rate der objektiven Response (ORR) waren mit 10,6 Monaten vs. 10,8 Monate bzw. 40,5% vs. 40,9% vergleichbar.⁸ „Das sagt jedoch nichts darüber aus, ob man eine Immuntherapie als Zweitlinientherapie erneut geben soll, weil Atezolizumab als PD-L1-I bei RCC keine Rolle spielt. Es ist nun einmal nicht so wirksam wie ein PD-1-I“, kommentierte Schmidinger die Ergebnisse. Darauf, dass die Ineffizienz eines PD-L1-I in der Zweitlinientherapie nichts über die Effizienz eines PD-1-I aussagt, lassen die Ergebnisse einer offenen Phase-Ib/II-Studie schließen, in welcher in der Kohorte der PD-1-vortherapierten Patienten unter Pembrolizumab + Lenvatinib eine ORR von 55,8% erzielt wurde. Das mediane OS war nach einem medianen Follow-up (FU) von 16,6 Monaten noch nicht erreicht (Abb. 1).⁹

Abb. 1: Offene Phase-Ib-Studie: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben von mit Pembrolizumab+Lenvatinib-Immuntherapie-vorbehandelten Patienten (nach Lee CH et al. 2021)⁹

In seinem Vortrag über das operative Management von RCC beleuchtete Univ.-Prof. Dr. Harun Fajkovic, Univ.-Klinik für Urologie an der MUW, die Bedeutung der Zentralisierung: Viele Studien deuten darauf hin, dass in Spitälern mit großer Erfahrung aufgrund der Durchführung von vielen Operationen pro Jahr eine Verbesserung des Outcomes und weniger operative Komplikationen verzeichnet werden. Dies steht auch im engen Zusammenhang mit der Multidisziplinarität und der Verfügbarkeit neuer Therapiemodalitäten im Zuge von klinischen Studien.¹⁰

Therapielandschaft bei muskelinvasivem Blasenkarzinom

„Wir wissen seit ca. 20 Jahren, dass eine Cisplatin-basierte Chemotherapie (CTx) im neoadjuvanten Setting den Therapiestandard darstellen sollte. Jedoch wird nur ein kleiner Teil von den ohnedies nur ca. 50% der Patienten, die dafür geeignet sind, dieser CTx zugeführt – sei es, weil der behandelnde Urologe rasch und aggressiv operieren möchte oder weil er trotz eindeutiger Daten nicht an die Therapieeffizienz glaubt“, so OA Dr. Kilian Gust, Univ.-Klinik für Urologie an der MUW, zur vorliegenden Evidenz und zur klinischen Realität. Bis vor wenigen Jahren waren nur wenige Daten zur adjuvanten CTx des muskelinvasiven Blasenkarzinoms (MIBC) verfügbar. Aus ihnen geht hervor, dass ein sofortiger adjuvanter CTx-Beginn im Vergleich zu einem verzögerten Start (bei Auftreten von Metastasten) mit einer OS-Verlängerung von ca. 2 Jahren einhergeht.¹¹ Inzwischen wurden 3 große Studien zur Immuntherapie im adjuvanten Setting durchgeführt, von denen nur jene mit Atezolizumab negativ ausfiel.^12* In der Phase-III-Studie CheckMate-274, in der Nivolumab vs. Placebo untersucht wurde, wurde der primäre Endpunkt, das DFS, sowohl in der ITT-(„Intenttotreat“)-Population als auch in der Gruppe der PD-L1-positiven Patientenerreicht (21 vs. 11 Monate; p <0,001 bzw. nicht erreicht vs. 11 Monate; p-Werte <0,001).¹³ Als problematisch führte Gust an, dass die EMA (European Medicines Agency) die Zulassung nur für PD-L1-positive muskelinvasive Blasenkarzinome erteilt hat,¹³ obwohl der DFS-Vorteil auch in der ITT-Population nachgewiesen wurde. Somit würde Cisplatin-unfitten Patienten diese Therapieoption verwehrt bleiben. In mehreren Studien zur Immuntherapie wurde evaluiert, ob gegenüber einer Cisplatin-basierten CTx eine OS-Verlängerung in der Erstlinie möglich ist. Es konnte jedoch nur in der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 unter Avelumab-Erhaltungstherapie inkl. „best supportive care“ (BSC) nach Erreichen einer stabilen Erkrankung unter Platin-basierter CTx eine signifikante OS-Verlängerung vs. BSC nachgewiesen werden. Sowohl PD-L1-negative als auch PD-L1-positive Patienten profitierten in signifikantem Ausmaß von Avelumab. Nach einem medianen Follow-up von 38 Monaten betrug das OS in der Gesamtpopulation 23,8 vs. 15,0 Monate (HR: 0,76; p=0,0036) und in der PD-L1-positiven Population 30,9 vs. 18,5 Monate (HR: 0,69; p<0,001).¹⁵ Damit konnte die Aufrechterhaltung des in der primären Analyse verzeichneten unter Avelumab generierten Benefits bestätigt werden.^15,16

In der Kohorte K der Studie EV-103 wurde das Antikörper-Wirkstoffkonjugat En-fortumabvedotin+Pembrolizumab vs. Enfortumab vedotin an Cisplatin-unfitten Patienten in der Erstlinie untersucht: Die ORR von 64,5% unter Enfortumab vedotin+Pembrolizumab war beeindruckend.¹⁷ „Tatsächlich bewegen wir uns hier in Bereichen, die wir mit einer CTx als Therapiestandard noch nie gesehen haben“, betonte Gust. Enfortumab vedotin ist in Europa als Monotherapie in Drittlinie nach Erhalt einer Platin-basierten CTx und einem PD-1- oder PD-L1-I zugelassen.¹⁸ Als Zweitlinientherapie ist Pembrolizumab nach Erhalt einer Platin-basierten CTx in Erstlinie zugelassen und als Erstlinientherapie bei Nichteignung für eine Platin-basierte CTx inkl. des Nachweises eines CPS („combined positive Score“) ≥10.¹⁹

„Derzeit sind viele Studien sowohl im neoadjuvanten als auch im adjuvanten Setting im Gange. Die Realität ist aber leider, dass ein Viertel der Patienten nicht einmal die Erstlinientherapie erhält“, berichtete Gust. Dies geht aus einer Untersuchung an mehr als 4000 Patienten hervor. Darin wurde auch gezeigt, dass weitere zwei Drittel keiner Zweitlinientherapie zugeführt werden, was den ungedeckten Bedarf in diesem Bereich aufzeigt (Abb. 2).²⁰

Abb. 2: Ein Viertel der Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom erhält keine Erstlinien- und zwei Drittel erhalten keine Zweitlinientherapie (nach Morgans A et al. 2021)²⁰

Blasenerhalt – wer ist der geeignete Patient?

Die Erhaltung der Blase bei MIBC ist ein Trend, der an Attraktivität gewinnt und ein erstrebenswertes Ziel darstellt. „Wenn Sie den Blasenerhalt in Erwägung ziehen, müssen Sie sicher sein, dass der Patient in einem Langzeitmonitoring compliant ist!“, so Dr. Ekaterina Laukhtina, Senior Scientist und Studienkoordinatorin an der MUW, zu den Voraussetzungen. Das Konzept des Blasenerhalts setzt sich aus drei essenziellen Paramatern zusammen und wird als TMT („trimodality treatment“) bezeichnet: Kombination der maximalen TURB (transurethrale Blasenresektion) mit Radiotherapie + radiosensitivierende CTx, um die Effekte der Radiotherapie zu potenzieren.²¹ Dabei hat sich erwiesen, dass das Tumorstadium in umgekehrt proportionalem Verhältnis zum Potenzial des Ansprechens steht: Je höher, umso geringer die Chancen auf ein gutes Ansprechen. In einer Metaanalyse von 83 Studien zu TMT wurden ein 5-Jahres-CSS-Rate („cancer-specific survical“) von 50–84% und ein OS von 36–74% nachgewiesen. Eine Salvage-Radio-CTx war bei 10–30% der Patienten erforderlich.²² Das Outcome der Patienten mit Komplettremission (T0) nach Induktionsphase der TMT war mit jenen vergleichbar, die beinahe eine Komplettremission (Ta oder Tis) erreicht hatten.²³ „In den vergangenen Jahrzehnten konnten wir nicht zuletzt durch verbesserte Technologien und bessere Patientenselektion signifikante Verbesserungen im Erzielen einer Komplettremission und im Überlebens-Outcome verzeichnen“, berichtete Laukhtina. Die vorliegenden Daten zum Blasenerhalt sind vorwiegend retrospektiv erfasst, aber es zeigt sich eine Persistenz dahingehend, dass hinsichtlich des Outcomes keine signifikanten Unterschiede zwischen Blasenerhalt und Salvage-Zystektomie bestehen.²⁴ Die rezentesten Ergebnisse, die dies betätigen, stammen aus 2023.²⁵

Auch das Outcome von Patienten, bei denen eine engmaschige AS durchgeführt wurde, nachdem sie unter einer Platin-basierten neoadjuvanten CTx eine pathologische Komplettremission erreicht hatten, spricht für die Strategie des Blasenerhalts: Die Rate des krankheitsspezifischen5-Jahres-Überlebens lag bei 90%, diedes OSbei 86% und die Rate der Zystektomiefreiheitbei 76%.²⁶ Als Hürden für die umfassendere Implementierung des Konzepts des Blasenerhalts nannte Laukhtina den Mangel an prospektiven Studien, das Fehlen von Biomarkern und die Optimierung in der Entscheidungsfindung.Abge-rundet wurde das Konzept des Blasenerhalts durch einen Vortrag des Radioonkologen Assoc.Prof. PD Dr. Gregor Goldner, Univ.-Klinik für Radioonkologie,CCC Wien.

Last, but not least, berichtete Dr. Gabriel Wasinger, Klinisches Institut für Pathologie an der MUW, über Aktuelles aus der Uropathologie. Zu den wesentlichsten Änderungen zählt, dass mit der Veröffentlichung der neuen, 5. Edition der WHO-Klassifikation bei Urothelkarzinomen eine Änderung in der histologischen Nomenklatur von Varianten zu Subtypen und bei Nierenzellkarzinomen eine Neuorganisation der Entitäten vorgenommen wurde.