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Therapeutische Entwicklungen bei tardiven Dyskinesien

Neurologie
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<p class="article-intro">Unter dem Begriff tardive Dyskinesien (TD) bzw. Spätdyskinesien versteht man durch längeren Gebrauch von Neuroleptika/Antipsychotika ausgelöste und nach ihrem Absetzen persistierende Bewegungsstörungen. Der folgende Artikel gibt eine Übersicht über Klassifizierung, Risikofaktoren und Therapieoptionen bei tardiven Dyskinesien. </p> <hr /> <p class="article-content"><p>Die TD sind von akuten durch Neuroleptika ausgel&ouml;sten Bewegungsst&ouml;rungen, die direkte Folge der Dopamin-D2-Rezeptorblockade sind, abzugrenzen (Tab. 1). Bei den TD handelt es sich &uuml;berwiegend um choreatische bzw. dystone Bewegungsst&ouml;rungen einschlie&szlig;lich dystoner Blickdeviationen, die als tardive okulogyre Krisen bezeichnet werden. Die &auml;tiologische Zuordnung von Akathisie, Myoklonien, Tremorformen, Tics und Stereotypien als medikamenteninduziert f&auml;llt weniger leicht. Umstritten ist, ob Parkinsonsyndrome nach langj&auml;hriger Neuroleptikatherapie tats&auml;chlich tardiv sein k&ouml;nnen.</p> <p>Prinzipiell k&ouml;nnen alle Neuroleptika/Antipsychotika und als Antiemetika verwendeten zentral wirksamen Dopaminrezeptorantagonisten (z.B. Metoclopramid) tardive Dyskinesien ausl&ouml;sen. Eine Ausnahme stellen Quetiapin und Clozapin dar, bei denen das Risiko vernachl&auml;ssigbar sein d&uuml;rfte. Definitionsgem&auml;&szlig; m&uuml;ssen die Patienten zumindest &uuml;ber 3 Monate mit einem Dopaminrezeptorantagonisten behandelt worden sein. Im h&ouml;heren Lebensalter gilt eine Exposition von mindestens einem Monat als Kriterium. Einzelf&auml;lle des Auftretens von TD nach wenigen Neuroleptikaeinzeldosen sind beschrieben. Nicht selten treten TD kurz nach Absetzen einer chronischen Neuroleptikatherapie auf. Als Kriterium gilt das Auftreten innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen von oralen Antipsychotika bzw. innerhalb von 8 Wochen nach Absetzen von Depotneuroleptika. Das verz&ouml;gerte Auftreten von TD ist dadurch erkl&auml;rbar, dass Dopaminrezeptorblocker einerseits TD ausl&ouml;sen, andererseits aber einen symptomatischen, supprimierenden Effekt gegen TD haben. Das Absetzen der ausl&ouml;senden Substanz kann daher zur Demaskierung des Problems f&uuml;hren. Die R&uuml;ckbildungsrate von einmal aufgetretenen TD d&uuml;rfte neueren Untersuchungen nach gering sein.</p> <h2>Epidemiologie und Risikofaktoren</h2> <p>Entscheidende Risikofaktoren sind Art und Dosis des ausl&ouml;senden Neuroleptikums und die Dauer der Therapie. TD sind eine charakteristische Nebenwirkung &auml;lterer, klassischer Neuroleptika (&bdquo;first-generation antipsychotics&ldquo;). Die Inzidenz von TD unter Therapie mit &auml;lteren Neuroleptika liegt im ersten Therapiejahr f&uuml;r Erwachsene um 5 % , f&uuml;r &auml;ltere Menschen um 25 % . Mit zunehmender Therapiedauer d&uuml;rfte das Risiko f&uuml;r das Neuauftreten von TD etwas abnehmen. Dies f&uuml;hrt zu Pr&auml;valenzzahlen von ca. 30&ndash;40 % in der Gesamtpopulation von mit klassischen Neuroleptika Behandelten. Mit der Einf&uuml;hrung der atypischen Neuroleptika (&bdquo;second-generation antipsychotics&ldquo;) kam es zu einer deutlichen Abnahme der Inzidenz von TD, nicht aber zu einem Verschwinden des Problems. Um wie viel geringer das Risiko f&uuml;r TD unter atypischen im Vergleich zu klassischen Neuroleptika ist, ist umstritten. Zur unklaren Datenlage tragen methodische Probleme bei. In den Zulassungsstudien f&uuml;r atypische Neuroleptika wurde zum einen z.B. als Komparator h&auml;ufig Haloperidol in (heute kaum mehr &uuml;blichen) sehr hohen Dosen verwendet, was den Unterschied zu den atypischen Neuroleptika vergr&ouml;&szlig;ert. Zum anderen wird der Gruppe der atypischen Neuroleptika z.B. Risperidon zugerechnet, dessen Rezeptorprofil sich wenig von Ha&shy;loperidol unterscheidet, was den Unterschied wieder verkleinert. Das einzige allen Neuroleptika gemeinsame Merkmal ist die Dopamin-D2-Rezeptor-blockierende Wirkung. Wichtig f&uuml;r die Risikoabsch&auml;tzung ist, dass es keine Dichotomie zwischen klassischen und atypischen Substanzen gibt, sondern dass diese Substanzen ein Kontinuum von solchen mit sehr hoher D2-Rezeptoraffinit&auml;t (z.B. Haloperidol) bis zu solchen mit sehr niedriger D2-Rezeptoraffinit&auml;t (z.B. Quetiapin) bilden, mit Substanzen, die irgendwo in der Mitte stehen (wie z.B. Olanzapin). Modulierende Faktoren sind ein partieller Dopaminrezeptoragonismus (Aripiprazol) und eine starke Affinit&auml;t f&uuml;r Serotonin-5HT2A-Rezeptoren. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Neuro_1606_Weblinks_seite12.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p>Eine klinische Fallserie aus den USA ergab, dass Metoclopramid nach Haloperidol die am zweith&auml;ufigsten f&uuml;r TD verantwortliche Substanz ist. Die Betroffenen hatten Metoclopramid aus gastroenterologischen Gr&uuml;nden (Gastroparese, Dyspepsie, Refluxkrankheit) meist langfristig in hohen Dosen eingenommen. Metoclopramid ist ein D2-Rezeptor-Antagonist aus der Gruppe der substituierten Benzamide (zu der z.B. auch Amisulprid geh&ouml;rt). Die EMA hat die Dauer der kontinuierlichen Anwendung von Metoclopramid aufgrund des erheblichen TD-Risikos daher auf 5 Tage beschr&auml;nkt. Das Risiko f&uuml;r die gelegentliche Anwendung z.B. in der Kupierung von Migr&auml;neattacken wird als gering eingestuft. Einzelf&auml;lle mit akuten extrapyramidalen Nebenwirkungen (vor allem akuten dystonen Reaktionen) werden aber immer wieder beobachtet. Metoclopramid ist aufgrund seiner Dopaminrezeptor-blockierenden Wirkung beim M. Parkinson kontraindiziert. Eine Therapiealternative ist Domperidon, dessen Anwendung aber aufgrund des Risikos einer QT-Verl&auml;ngerung ebenfalls zeitlich beschr&auml;nkt ist.</p> <h2>Klassische tardive Dyskinesien</h2> <p>Klassische TD betreffen am h&auml;ufigsten die orobukkolinguale Region (&bdquo;orobukkolinguale Dyskinesien&ldquo;). Demografische Risikofaktoren sind unter anderem h&ouml;heres Alter und weibliches Geschlecht. Ph&auml;nomenologisch sind klassische TD dem Spektrum choreatischer St&ouml;rungen zuzuordnen. Die Dyskinesien erscheinen im Gegensatz zu den meisten anderen Choreaformen aber eher stereotyp, anhaltend repetitiv, teilweise sogar rhythmisch (&bdquo;rhythmische Chorea&ldquo;). Es treten komplexe, repetitive Bewegungen von Mund, Zunge und Kieferregion auf. Im Gegensatz zu prim&auml;ren Choreaformen sind Stirn- und Augenregion kaum betroffen. Auch das Schlucken ist in der Regel kaum beeintr&auml;chtigt. Assoziiert sind h&auml;ufig Flexions-Extensions-Bewegungen der Finger, Wippbewegungen des Rumpfes und respiratorische Dyskinesien. Anticholinergika f&uuml;hren zu einer Verst&auml;rkung klassischer choreatischer tardiver Dyskinesien. Die Patienten leiden h&auml;ufig gleichzeitig unter anderen akuten und/oder tardiven Neuroleptika-induzierten Bewegungsst&ouml;rungen (Tab. 1).</p> <h2>Tardive Dystonien</h2> <p>Tardive Dystonien sind seltener, aber st&auml;rker behindernd als klassische tardive Dyskinesien. Demografische Risikofaktoren sind j&uuml;ngeres Alter und m&auml;nnliches Geschlecht. Die durchschnittliche Expositionszeit gegen&uuml;ber Neuroleptika ist k&uuml;rzer als bei klassischen tardiven Dyskinesien. Tardive Dystonien k&ouml;nnen jeden K&ouml;rperteil betreffen, treten aber am h&auml;ufigsten in der kraniozervikalen Region, klassischerweise als Retrocollis, in Erscheinung. Wie bei prim&auml;rer Dystonie, sind sensorische Tricks (&bdquo;geste antagonistique&ldquo;) h&auml;ufig wirksam. Die Bewegungen k&ouml;nnen schmerzhaft sein.</p> <h2>Therapie von tardiven Dyskinesien</h2> <p>Im Jahr 2007 kam ein Review der Cochrane Schizophrenia Group, die &uuml;ber 500 randomisierte Studien zur Therapie von TD sichtete, zur Erkenntnis, dass aus den vorliegenden Daten Schlussfolgerungen &uuml;ber die Wirksamkeit einer der untersuchten Substanzen gezogen werden k&ouml;nnen. Zu den bis dahin untersuchten Substanzen z&auml;hlten unter anderem Benzodiazepine, Betablocker, Tetrabenazin und Neuroleptika (Reduktion, Absetzen, Ersatz durch ein anderes Neuroleptikum, Neuroleptika als symptomatische Therapie). In den Jahren nach 2007 folgten randomisierte Studien unter anderem mit Amantadin, Levetirazetam, Vitamin B6, Piracetam und Ginkgo. Diese Studien waren &uuml;berwiegend klein und durch methodische M&auml;ngel gekennzeichnet. Konsequenterweise liegt f&uuml;r keine der untersuchten Studien eine Klasse-1-Evidenz f&uuml;r die Wirksamkeit bei TD vor. Die American Academy of Neurology ordnete in einem Review aus dem Jahr 2013 Clonazepam und Ginkgo das Evidenzlevel B und Tetrabenazin und Amantadin das niedrigere Evidenzlevel C zu.</p> <p>Ein brauchbarer klinischer Algorithmus f&uuml;r die symptomatische Therapie von TD wurde von Factor und Mitarbeitern vorgeschlagen: Anticholinergika sollten bei klassischen TD wenn m&ouml;glich entzogen werden. Bei persistierenden TD sollte, wenn psychiatrisch m&ouml;glich, die neuroleptische Therapie beendet werden. Andernfalls w&auml;re an einen Umstieg auf Clozapin oder Quetiapin zu denken. Wenn klassische TD weiter persistieren, w&auml;re bei milder oder m&auml;&szlig;iger Schwere an folgende Substanzen zu denken: Amantadin, Propranolol, Clonazepam, Levetiracetam, Vi&shy;tamin B6 oder Ginkgo. Bei schweren TD oder bei Nichtansprechen auf Substanzen, die bei milderen TD prim&auml;r zum Einsatz kommen sollten, ist Tetrabenazin das Mittel der Wahl. Bei tardiven Dystonien sollte, sofern es sich um fokale dystone Symptome handelt, an Botulinumtoxin, bei schweren generalisierten Formen an die tiefe Hirnstimulation (im Globus pallidus) gedacht werden.</p> <p>Die einzigen bislang in &Ouml;sterreich zugelassenen Substanzen gegen TD waren Tiaprid und Amantadin. Tiaprid ist ein Benzamid mit schwacher D2-Rezeptor-blockierender Wirkung, aber schlechter Evidenzlage. Seit Juni ist zus&auml;tzlich Tetrabenazin f&uuml;r die symptomatische Therapie von TD zugelassen. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Neuro_1606_Weblinks_seite14.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <h2>Tetrabenazin</h2> <p>Tetrabenazin wurde in den 1950er-Jahren als Antipsychotikum mit Reserpin-&auml;hnlicher Aktivit&auml;t entwickelt. Initiale klinische Studien zeigten eine antipsychotische Wirksamkeit. Die weitere Entwicklung als Antipsychotikum wurde aber wegen des st&auml;rkeren Effekts Dopaminrezeptor-blockierender Substanzen wie der Phenothiazine aufgegeben. &Uuml;ber einen antichoreatischen Effekt wurde erstmals bereits 1960 berichtet. Tetrabenazin blockiert durch Bindung an den vesikul&auml;ren Monoamintransporter (VMAT2) den Transport von Dopamin und anderen Monoaminen in pr&auml;synaptische Vesikel und f&uuml;hrt damit zu einer Monoamindepletion im ZNS (Abb. 1).</p> <p>Klassische Neurotransmitter m&uuml;ssen vor ihrer Freisetzung in pr&auml;synaptisch lokalisierte Vesikel verpackt werden. F&uuml;r Monoamine sind zwei solcher Transporter bekannt. VMAT1 findet sich bevorzugt in peripheren Geweben und ist besonders f&uuml;r die pr&auml;synaptische Speicherung von Noradrenalin, Adrenalin und Serotonin verantwortlich. VMAT2 ist &uuml;berwiegend im ZNS exprimiert und transportiert Dopamin, Serotonin, Noradrenalin, Adrenalin und Histamin in pr&auml;synaptische Vesikel. Tetrabenazin bindet mit hoher Affinit&auml;t selektiv an den VMAT2 und f&uuml;hrt damit bei niedriger Dosis zu einer reversiblen Blockade des Transporters. Dies f&uuml;hrt m&ouml;glicherweise zu einer pr&auml;ferenziellen Depletion von Dopamin. <br />Daneben bindet Tetrabenazin mit niedriger Affinit&auml;t an Dopamin-D2-Rezeptoren. <br />Die Pharmakokinetik von Tetrabenazin ist interindividuell variabel. Die Muttersubstanz wird in hohem Ausma&szlig; zu &alpha;- und &beta;-Dihydrotetrabenazin metabolisiert. Neben Tetrabenazin ist der Metabolit (+) &alpha;-Dihydrotetra&shy;benazin biologisch aktiv. Die Plasmahalbwertszeit von &alpha;-Dihydrote&shy;tra&shy;benazin ist mit 4&ndash;8 Stunden l&auml;nger als jene von Tetrabenazin. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit muss Tetrabenazin 2- bis 3-mal t&auml;glich verabreicht werden. Klinische Studien zeigen, dass der antichoreatische Effekt einer Einzeldosis 3 bis 8 Stunden (im Mittel 5 Stunden) anh&auml;lt. Bei Patienten mit schwacher Aktivit&auml;t des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 (schlechte Metabolisierer) und nach Einnahme starker CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Buproprion) ist mit erh&ouml;hten Plasmaspiegeln von &alpha;- und &beta;-Dihydrotetrabenazin zu rechnen. Diese Patienten sollten nur niedrige Dosen von Tetrabenazin einnehmen.</p> <p>Zur Wirksamkeit von Tetrabenazin liegt eine Reihe von randomisierten und nicht randomisierten Studien bei verschiedenen hyperkinetischen Bewegungsst&ouml;rungen vor. Eine Studie der Huntington Study Group f&uuml;hrte in den USA zur Zulassung als einzige antichoreatische Substanz beim Morbus Huntington. Zum Einsatz bei TD gibt es Daten aus 5 sehr kleinen randomisierten Studien, aus kleinen nicht randomisierten Studien und aus gr&ouml;&szlig;eren Fallserien. Die erste, 1971 in London durchgef&uuml;hrte Studie an 6 Patienten mit einer verblindeten Analyse anhand von Filmmaterial ergab ein v&ouml;lliges Verschwinden von TD bei 3 und eine Besserung bei 2 Patienten. Eine einfach verblindete, randomisierte Studie dokumentierte 1999 anhand von Videoaufzeichnungen eine deutliche Reduktion des Ergebnisses auf der modifizierten AIMS-Skala durch Tetrabenazin bei 20 Patienten mit Neuroleptika- oder Metoclopramid-induzierten Dyskinesien. Die durchschnittliche Dauer der Therapie mit Tetrabenazin lag bei 20 Wochen. Die objektive Besserung von 55 % stimmte gut mit dem subjektiven Besserungsgrad (ca. 60 % ) &uuml;berein.</p> <p>Typische Nebenwirkungen von Tetrabenazin sind Sedierung (ca. 30 % ), Parkinsonismus (ca. 20 % ), Depression und Akathisie (jeweils ca. 10 % ), Reizbarkeit und Insomnie (jeweils 8 % ) und gastrointestinale Beschwerden (ca. 5 % ). Die Nebenwirkungen, vor allem die Sedierung, bessern sich h&auml;ufig rasch nach Dosisreduktion. Tetrabenazin ist aufgrund der kurzen Halbwertszeit gut steuerbar. Ernst zu nehmen sind Einzelf&auml;lle von Suiziden unter Tetrabenazin. Schwere Depression und Suizidalit&auml;t stellen daher Kontraindikationen gegen Tetrabenazin dar.</p> <p>Basierend auf den Daten der vorliegenden Studien scheint die Wirksamkeit von Tetrabenazin bei TD gut zu sein. Zus&auml;tzliche randomisierte Studien w&auml;ren aber w&uuml;nschenswert. Schnelle, phasische (also eher choreatische) Komponenten der Hyperkinesien d&uuml;rften rascher auf die Therapie ansprechen als langsamere, tonische Komponenten (Dystonie). 60 % der Behandelten scheinen langfristig von der Therapie zu profitieren und stehen nach Jahren noch immer unter Therapie mit Tetrabenazin.</p> <h2>Zuk&uuml;nftige Entwicklungen</h2> <p>Aktuell sind auf der Homepage des NIH (https://clinicaltrials.gov) 40 Studien zur Therapie von TD gelistet. Unter den aktuell rekrutierenden oder vor dem Abschluss stehenden Studien finden sich eine franz&ouml;sische randomisierte, kontrollierte Studie mit Tetrabenazin und mehrere Studien mit zwei interessanten Tetrabenazinderivaten. Valbenazin (NBI-98854) ist ein mit der Aminos&auml;ure L-Valin konjugiertes Tetrabenazin, das zu &alpha;-, nicht aber zu &beta;-Dihydrotetrabenazin metabolisiert wird. Damit sollen sich dem &beta;-Isomer zugeschriebene Nebenwirkungen vermeiden lassen. Zus&auml;tzlich erlaubt die mit der Formulierung als Prodrug assoziierte verl&auml;ngerte Halbwertszeit eine Dosierung 1x t&auml;glich. Eine weitere interessante Entwicklung ist Deutetrabenazin (SD-809). Deuterium ist ein schweres Wasserstoffisotop (es enth&auml;lt neben einem Proton ein Neutron), dessen Anteil am nat&uuml;rlich vorkommenden Wasserstoff 0,015 % betr&auml;gt. Ein erh&ouml;hter Deuteriumanteil f&uuml;hrt zu einer Verlangsamung von Stoffwechselvorg&auml;ngen und wirkt ab einem gewissen Grad toxisch. Mit Deutetrabenazin konnte der Effekt erstmals f&uuml;r ein Medikament genutzt werden. Eingebaut in Tetrabenazin f&uuml;hrt Deuterium zu einer verlangsamten Pharmakokinetik und erlaubt damit eine Gabe 2x t&auml;glich. Eine erste Studie bei Morbus Huntington f&uuml;hrte vergleichbar mit Tetrabenazin zu einer signifikanten Reduktion der Chorea.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>&bull; Aquino CCH, Lang AE: Tardive dyskinesia syndromes: current concepts. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20 Suppl 1: 113-7 &bull; Cloud JL et al: Tardive dyskinesia: therapeutic options for an increasingly common disorder. Neurotherapeutics 2014; 11(1): 166-76 &bull; Fleischhacker WW et al: Antipsychotika-induzierte tardive Syndrome. Neuropsychiatr 2016; Aug 31. [Epub ahead of print] &bull; Huntington Study Group: Tetrabenazine as antichorea therapy in Huntington disease: a randomized controlled trial. Neurology 2006; 66: 366-72 &bull; Huntington Study Group: Effect of deutetrabenazine on chorea among patients with Huntington disease: a randomized clinical trial. JAMA 2016; 316: 40-50 &bull; O'Brien CF et al: NBI-98854, a selective monoamine transport inhibitor for the treatment of tardive dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mov Disord 2015; 30: 1681-7 &bull; Soares-Weiser K, Fernandez HH: Tardive dyskinesia. Semin Neurol 2007; 27: 159-69 &bull; Spielberger S et al: Aktueller Stellenwert von Tetrabenazin in der Therapie von Bewegungsst&ouml;rungen. P-aktuell, Newsletter der &Ouml;sterreichischen Parkinson Gesellschaft 2/2011. <a href="http://www.parkinson.at/aktuelles/newsletter-der-oepg/detailansicht/p-aktuell-02-2011.html" target="_blank">http://www.parkinson.at/aktuelles/newsletter-der-oepg/detailansicht/p-aktuell-02-2011.html</a><br /><br /></p> </div> </p>
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