©
whitehoune
iStockphoto
Therapeutische Entwicklungen bei tardiven Dyskinesien
<p class="article-intro">Unter dem Begriff tardive Dyskinesien (TD) bzw. Spätdyskinesien versteht man durch längeren Gebrauch von Neuroleptika/Antipsychotika ausgelöste und nach ihrem Absetzen persistierende Bewegungsstörungen. Der folgende Artikel gibt eine Übersicht über Klassifizierung, Risikofaktoren und Therapieoptionen bei tardiven Dyskinesien. </p>
<hr />
<p class="article-content"><p>Die TD sind von akuten durch Neuroleptika ausgelösten Bewegungsstörungen, die direkte Folge der Dopamin-D2-Rezeptorblockade sind, abzugrenzen (Tab. 1). Bei den TD handelt es sich überwiegend um choreatische bzw. dystone Bewegungsstörungen einschließlich dystoner Blickdeviationen, die als tardive okulogyre Krisen bezeichnet werden. Die ätiologische Zuordnung von Akathisie, Myoklonien, Tremorformen, Tics und Stereotypien als medikamenteninduziert fällt weniger leicht. Umstritten ist, ob Parkinsonsyndrome nach langjähriger Neuroleptikatherapie tatsächlich tardiv sein können.</p> <p>Prinzipiell können alle Neuroleptika/Antipsychotika und als Antiemetika verwendeten zentral wirksamen Dopaminrezeptorantagonisten (z.B. Metoclopramid) tardive Dyskinesien auslösen. Eine Ausnahme stellen Quetiapin und Clozapin dar, bei denen das Risiko vernachlässigbar sein dürfte. Definitionsgemäß müssen die Patienten zumindest über 3 Monate mit einem Dopaminrezeptorantagonisten behandelt worden sein. Im höheren Lebensalter gilt eine Exposition von mindestens einem Monat als Kriterium. Einzelfälle des Auftretens von TD nach wenigen Neuroleptikaeinzeldosen sind beschrieben. Nicht selten treten TD kurz nach Absetzen einer chronischen Neuroleptikatherapie auf. Als Kriterium gilt das Auftreten innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen von oralen Antipsychotika bzw. innerhalb von 8 Wochen nach Absetzen von Depotneuroleptika. Das verzögerte Auftreten von TD ist dadurch erklärbar, dass Dopaminrezeptorblocker einerseits TD auslösen, andererseits aber einen symptomatischen, supprimierenden Effekt gegen TD haben. Das Absetzen der auslösenden Substanz kann daher zur Demaskierung des Problems führen. Die Rückbildungsrate von einmal aufgetretenen TD dürfte neueren Untersuchungen nach gering sein.</p> <h2>Epidemiologie und Risikofaktoren</h2> <p>Entscheidende Risikofaktoren sind Art und Dosis des auslösenden Neuroleptikums und die Dauer der Therapie. TD sind eine charakteristische Nebenwirkung älterer, klassischer Neuroleptika („first-generation antipsychotics“). Die Inzidenz von TD unter Therapie mit älteren Neuroleptika liegt im ersten Therapiejahr für Erwachsene um 5 % , für ältere Menschen um 25 % . Mit zunehmender Therapiedauer dürfte das Risiko für das Neuauftreten von TD etwas abnehmen. Dies führt zu Prävalenzzahlen von ca. 30–40 % in der Gesamtpopulation von mit klassischen Neuroleptika Behandelten. Mit der Einführung der atypischen Neuroleptika („second-generation antipsychotics“) kam es zu einer deutlichen Abnahme der Inzidenz von TD, nicht aber zu einem Verschwinden des Problems. Um wie viel geringer das Risiko für TD unter atypischen im Vergleich zu klassischen Neuroleptika ist, ist umstritten. Zur unklaren Datenlage tragen methodische Probleme bei. In den Zulassungsstudien für atypische Neuroleptika wurde zum einen z.B. als Komparator häufig Haloperidol in (heute kaum mehr üblichen) sehr hohen Dosen verwendet, was den Unterschied zu den atypischen Neuroleptika vergrößert. Zum anderen wird der Gruppe der atypischen Neuroleptika z.B. Risperidon zugerechnet, dessen Rezeptorprofil sich wenig von Ha­loperidol unterscheidet, was den Unterschied wieder verkleinert. Das einzige allen Neuroleptika gemeinsame Merkmal ist die Dopamin-D2-Rezeptor-blockierende Wirkung. Wichtig für die Risikoabschätzung ist, dass es keine Dichotomie zwischen klassischen und atypischen Substanzen gibt, sondern dass diese Substanzen ein Kontinuum von solchen mit sehr hoher D2-Rezeptoraffinität (z.B. Haloperidol) bis zu solchen mit sehr niedriger D2-Rezeptoraffinität (z.B. Quetiapin) bilden, mit Substanzen, die irgendwo in der Mitte stehen (wie z.B. Olanzapin). Modulierende Faktoren sind ein partieller Dopaminrezeptoragonismus (Aripiprazol) und eine starke Affinität für Serotonin-5HT2A-Rezeptoren. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Neuro_1606_Weblinks_seite12.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p>Eine klinische Fallserie aus den USA ergab, dass Metoclopramid nach Haloperidol die am zweithäufigsten für TD verantwortliche Substanz ist. Die Betroffenen hatten Metoclopramid aus gastroenterologischen Gründen (Gastroparese, Dyspepsie, Refluxkrankheit) meist langfristig in hohen Dosen eingenommen. Metoclopramid ist ein D2-Rezeptor-Antagonist aus der Gruppe der substituierten Benzamide (zu der z.B. auch Amisulprid gehört). Die EMA hat die Dauer der kontinuierlichen Anwendung von Metoclopramid aufgrund des erheblichen TD-Risikos daher auf 5 Tage beschränkt. Das Risiko für die gelegentliche Anwendung z.B. in der Kupierung von Migräneattacken wird als gering eingestuft. Einzelfälle mit akuten extrapyramidalen Nebenwirkungen (vor allem akuten dystonen Reaktionen) werden aber immer wieder beobachtet. Metoclopramid ist aufgrund seiner Dopaminrezeptor-blockierenden Wirkung beim M. Parkinson kontraindiziert. Eine Therapiealternative ist Domperidon, dessen Anwendung aber aufgrund des Risikos einer QT-Verlängerung ebenfalls zeitlich beschränkt ist.</p> <h2>Klassische tardive Dyskinesien</h2> <p>Klassische TD betreffen am häufigsten die orobukkolinguale Region („orobukkolinguale Dyskinesien“). Demografische Risikofaktoren sind unter anderem höheres Alter und weibliches Geschlecht. Phänomenologisch sind klassische TD dem Spektrum choreatischer Störungen zuzuordnen. Die Dyskinesien erscheinen im Gegensatz zu den meisten anderen Choreaformen aber eher stereotyp, anhaltend repetitiv, teilweise sogar rhythmisch („rhythmische Chorea“). Es treten komplexe, repetitive Bewegungen von Mund, Zunge und Kieferregion auf. Im Gegensatz zu primären Choreaformen sind Stirn- und Augenregion kaum betroffen. Auch das Schlucken ist in der Regel kaum beeinträchtigt. Assoziiert sind häufig Flexions-Extensions-Bewegungen der Finger, Wippbewegungen des Rumpfes und respiratorische Dyskinesien. Anticholinergika führen zu einer Verstärkung klassischer choreatischer tardiver Dyskinesien. Die Patienten leiden häufig gleichzeitig unter anderen akuten und/oder tardiven Neuroleptika-induzierten Bewegungsstörungen (Tab. 1).</p> <h2>Tardive Dystonien</h2> <p>Tardive Dystonien sind seltener, aber stärker behindernd als klassische tardive Dyskinesien. Demografische Risikofaktoren sind jüngeres Alter und männliches Geschlecht. Die durchschnittliche Expositionszeit gegenüber Neuroleptika ist kürzer als bei klassischen tardiven Dyskinesien. Tardive Dystonien können jeden Körperteil betreffen, treten aber am häufigsten in der kraniozervikalen Region, klassischerweise als Retrocollis, in Erscheinung. Wie bei primärer Dystonie, sind sensorische Tricks („geste antagonistique“) häufig wirksam. Die Bewegungen können schmerzhaft sein.</p> <h2>Therapie von tardiven Dyskinesien</h2> <p>Im Jahr 2007 kam ein Review der Cochrane Schizophrenia Group, die über 500 randomisierte Studien zur Therapie von TD sichtete, zur Erkenntnis, dass aus den vorliegenden Daten Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit einer der untersuchten Substanzen gezogen werden können. Zu den bis dahin untersuchten Substanzen zählten unter anderem Benzodiazepine, Betablocker, Tetrabenazin und Neuroleptika (Reduktion, Absetzen, Ersatz durch ein anderes Neuroleptikum, Neuroleptika als symptomatische Therapie). In den Jahren nach 2007 folgten randomisierte Studien unter anderem mit Amantadin, Levetirazetam, Vitamin B6, Piracetam und Ginkgo. Diese Studien waren überwiegend klein und durch methodische Mängel gekennzeichnet. Konsequenterweise liegt für keine der untersuchten Studien eine Klasse-1-Evidenz für die Wirksamkeit bei TD vor. Die American Academy of Neurology ordnete in einem Review aus dem Jahr 2013 Clonazepam und Ginkgo das Evidenzlevel B und Tetrabenazin und Amantadin das niedrigere Evidenzlevel C zu.</p> <p>Ein brauchbarer klinischer Algorithmus für die symptomatische Therapie von TD wurde von Factor und Mitarbeitern vorgeschlagen: Anticholinergika sollten bei klassischen TD wenn möglich entzogen werden. Bei persistierenden TD sollte, wenn psychiatrisch möglich, die neuroleptische Therapie beendet werden. Andernfalls wäre an einen Umstieg auf Clozapin oder Quetiapin zu denken. Wenn klassische TD weiter persistieren, wäre bei milder oder mäßiger Schwere an folgende Substanzen zu denken: Amantadin, Propranolol, Clonazepam, Levetiracetam, Vi­tamin B6 oder Ginkgo. Bei schweren TD oder bei Nichtansprechen auf Substanzen, die bei milderen TD primär zum Einsatz kommen sollten, ist Tetrabenazin das Mittel der Wahl. Bei tardiven Dystonien sollte, sofern es sich um fokale dystone Symptome handelt, an Botulinumtoxin, bei schweren generalisierten Formen an die tiefe Hirnstimulation (im Globus pallidus) gedacht werden.</p> <p>Die einzigen bislang in Österreich zugelassenen Substanzen gegen TD waren Tiaprid und Amantadin. Tiaprid ist ein Benzamid mit schwacher D2-Rezeptor-blockierender Wirkung, aber schlechter Evidenzlage. Seit Juni ist zusätzlich Tetrabenazin für die symptomatische Therapie von TD zugelassen. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Neuro_1606_Weblinks_seite14.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <h2>Tetrabenazin</h2> <p>Tetrabenazin wurde in den 1950er-Jahren als Antipsychotikum mit Reserpin-ähnlicher Aktivität entwickelt. Initiale klinische Studien zeigten eine antipsychotische Wirksamkeit. Die weitere Entwicklung als Antipsychotikum wurde aber wegen des stärkeren Effekts Dopaminrezeptor-blockierender Substanzen wie der Phenothiazine aufgegeben. Über einen antichoreatischen Effekt wurde erstmals bereits 1960 berichtet. Tetrabenazin blockiert durch Bindung an den vesikulären Monoamintransporter (VMAT2) den Transport von Dopamin und anderen Monoaminen in präsynaptische Vesikel und führt damit zu einer Monoamindepletion im ZNS (Abb. 1).</p> <p>Klassische Neurotransmitter müssen vor ihrer Freisetzung in präsynaptisch lokalisierte Vesikel verpackt werden. Für Monoamine sind zwei solcher Transporter bekannt. VMAT1 findet sich bevorzugt in peripheren Geweben und ist besonders für die präsynaptische Speicherung von Noradrenalin, Adrenalin und Serotonin verantwortlich. VMAT2 ist überwiegend im ZNS exprimiert und transportiert Dopamin, Serotonin, Noradrenalin, Adrenalin und Histamin in präsynaptische Vesikel. Tetrabenazin bindet mit hoher Affinität selektiv an den VMAT2 und führt damit bei niedriger Dosis zu einer reversiblen Blockade des Transporters. Dies führt möglicherweise zu einer präferenziellen Depletion von Dopamin. <br />Daneben bindet Tetrabenazin mit niedriger Affinität an Dopamin-D2-Rezeptoren. <br />Die Pharmakokinetik von Tetrabenazin ist interindividuell variabel. Die Muttersubstanz wird in hohem Ausmaß zu α- und β-Dihydrotetrabenazin metabolisiert. Neben Tetrabenazin ist der Metabolit (+) α-Dihydrotetra­benazin biologisch aktiv. Die Plasmahalbwertszeit von α-Dihydrote­tra­benazin ist mit 4–8 Stunden länger als jene von Tetrabenazin. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit muss Tetrabenazin 2- bis 3-mal täglich verabreicht werden. Klinische Studien zeigen, dass der antichoreatische Effekt einer Einzeldosis 3 bis 8 Stunden (im Mittel 5 Stunden) anhält. Bei Patienten mit schwacher Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 (schlechte Metabolisierer) und nach Einnahme starker CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Buproprion) ist mit erhöhten Plasmaspiegeln von α- und β-Dihydrotetrabenazin zu rechnen. Diese Patienten sollten nur niedrige Dosen von Tetrabenazin einnehmen.</p> <p>Zur Wirksamkeit von Tetrabenazin liegt eine Reihe von randomisierten und nicht randomisierten Studien bei verschiedenen hyperkinetischen Bewegungsstörungen vor. Eine Studie der Huntington Study Group führte in den USA zur Zulassung als einzige antichoreatische Substanz beim Morbus Huntington. Zum Einsatz bei TD gibt es Daten aus 5 sehr kleinen randomisierten Studien, aus kleinen nicht randomisierten Studien und aus größeren Fallserien. Die erste, 1971 in London durchgeführte Studie an 6 Patienten mit einer verblindeten Analyse anhand von Filmmaterial ergab ein völliges Verschwinden von TD bei 3 und eine Besserung bei 2 Patienten. Eine einfach verblindete, randomisierte Studie dokumentierte 1999 anhand von Videoaufzeichnungen eine deutliche Reduktion des Ergebnisses auf der modifizierten AIMS-Skala durch Tetrabenazin bei 20 Patienten mit Neuroleptika- oder Metoclopramid-induzierten Dyskinesien. Die durchschnittliche Dauer der Therapie mit Tetrabenazin lag bei 20 Wochen. Die objektive Besserung von 55 % stimmte gut mit dem subjektiven Besserungsgrad (ca. 60 % ) überein.</p> <p>Typische Nebenwirkungen von Tetrabenazin sind Sedierung (ca. 30 % ), Parkinsonismus (ca. 20 % ), Depression und Akathisie (jeweils ca. 10 % ), Reizbarkeit und Insomnie (jeweils 8 % ) und gastrointestinale Beschwerden (ca. 5 % ). Die Nebenwirkungen, vor allem die Sedierung, bessern sich häufig rasch nach Dosisreduktion. Tetrabenazin ist aufgrund der kurzen Halbwertszeit gut steuerbar. Ernst zu nehmen sind Einzelfälle von Suiziden unter Tetrabenazin. Schwere Depression und Suizidalität stellen daher Kontraindikationen gegen Tetrabenazin dar.</p> <p>Basierend auf den Daten der vorliegenden Studien scheint die Wirksamkeit von Tetrabenazin bei TD gut zu sein. Zusätzliche randomisierte Studien wären aber wünschenswert. Schnelle, phasische (also eher choreatische) Komponenten der Hyperkinesien dürften rascher auf die Therapie ansprechen als langsamere, tonische Komponenten (Dystonie). 60 % der Behandelten scheinen langfristig von der Therapie zu profitieren und stehen nach Jahren noch immer unter Therapie mit Tetrabenazin.</p> <h2>Zukünftige Entwicklungen</h2> <p>Aktuell sind auf der Homepage des NIH (https://clinicaltrials.gov) 40 Studien zur Therapie von TD gelistet. Unter den aktuell rekrutierenden oder vor dem Abschluss stehenden Studien finden sich eine französische randomisierte, kontrollierte Studie mit Tetrabenazin und mehrere Studien mit zwei interessanten Tetrabenazinderivaten. Valbenazin (NBI-98854) ist ein mit der Aminosäure L-Valin konjugiertes Tetrabenazin, das zu α-, nicht aber zu β-Dihydrotetrabenazin metabolisiert wird. Damit sollen sich dem β-Isomer zugeschriebene Nebenwirkungen vermeiden lassen. Zusätzlich erlaubt die mit der Formulierung als Prodrug assoziierte verlängerte Halbwertszeit eine Dosierung 1x täglich. Eine weitere interessante Entwicklung ist Deutetrabenazin (SD-809). Deuterium ist ein schweres Wasserstoffisotop (es enthält neben einem Proton ein Neutron), dessen Anteil am natürlich vorkommenden Wasserstoff 0,015 % beträgt. Ein erhöhter Deuteriumanteil führt zu einer Verlangsamung von Stoffwechselvorgängen und wirkt ab einem gewissen Grad toxisch. Mit Deutetrabenazin konnte der Effekt erstmals für ein Medikament genutzt werden. Eingebaut in Tetrabenazin führt Deuterium zu einer verlangsamten Pharmakokinetik und erlaubt damit eine Gabe 2x täglich. Eine erste Studie bei Morbus Huntington führte vergleichbar mit Tetrabenazin zu einer signifikanten Reduktion der Chorea.</p></p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p>• Aquino CCH, Lang AE: Tardive dyskinesia syndromes: current concepts. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20 Suppl 1: 113-7 • Cloud JL et al: Tardive dyskinesia: therapeutic options for an increasingly common disorder. Neurotherapeutics 2014; 11(1): 166-76 • Fleischhacker WW et al: Antipsychotika-induzierte tardive Syndrome. Neuropsychiatr 2016; Aug 31. [Epub ahead of print] • Huntington Study Group: Tetrabenazine as antichorea therapy in Huntington disease: a randomized controlled trial. Neurology 2006; 66: 366-72 • Huntington Study Group: Effect of deutetrabenazine on chorea among patients with Huntington disease: a randomized clinical trial. JAMA 2016; 316: 40-50 • O'Brien CF et al: NBI-98854, a selective monoamine transport inhibitor for the treatment of tardive dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mov Disord 2015; 30: 1681-7 • Soares-Weiser K, Fernandez HH: Tardive dyskinesia. Semin Neurol 2007; 27: 159-69 • Spielberger S et al: Aktueller Stellenwert von Tetrabenazin in der Therapie von Bewegungsstörungen. P-aktuell, Newsletter der Österreichischen Parkinson Gesellschaft 2/2011. <a href="http://www.parkinson.at/aktuelles/newsletter-der-oepg/detailansicht/p-aktuell-02-2011.html" target="_blank">http://www.parkinson.at/aktuelles/newsletter-der-oepg/detailansicht/p-aktuell-02-2011.html</a><br /><br /></p>
</div>
</p>
Das könnte Sie auch interessieren:
Trifft der deutsche Ärztemangel die Schweiz?
Deutschland stehe vor einem gravierenden Ärztemangel, warnt der dortige Gesundheitsminister Karl Lauterbach. Es fehlen 50 000 Ärzt:innen. Rund 8000 sind in der Schweiz.
Kostenbremse-Initiative: Gegner:innen machen mobil
Ein überparteiliches Nein-Komitee warnt seit Montag vor der Kostenbremse-Initiative und einer Zweiklassenmedizin in der Schweiz. Befürworter:innen wollen «Akteuren Grenzen setzen».
«Hoffnung auf bessere Patientencharakterisierung und gezielte Therapie»
Forscher aus Boston haben gezeigt, dass Mutationen im TET2-Gen (es hemmt die Aktivierung myeloider Zellen und fungiert deshalb als Tumorsuppressorgen für myeloide Neoplasien) das Risiko ...