Postnatale Neurogenese: neue Erkenntnisse und klinische Implikationen

<p class="article-intro">Die postnatale Neubildung von Neuronen im Gehirn von Säugetieren wird intensiv untersucht bezüglich ihrer möglichen Bedeutung für Neuroplastizität und Hirnerkrankungen sowie deren Therapie. Lange ging man davon aus, dass dieses Phänomen im menschlichen Gehirn sehr wenig ausgeprägt sei. Neue Untersuchungen belegen jedoch das Gegenteil, nämlich dass eine massive Migration immaturer inhibitorischer Neuronen im Kortex von Säuglingen stattfindet. Im Striatum wurde sogar eine lebenslange Erneuerung solcher Interneuronen nachgewiesen. Deren Funktion ist noch unbekannt, jedoch deuten neue Ergebnisse auf eine mögliche Rolle dieses Prozesses bei Hirnentwicklungsstörungen, wie dem Autismus, hin.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Santiago Ram&oacute;n y Cajal, der als wichtigster Begr&uuml;nder der Neurowissenschaften gilt, stellte 1928 das lange g&uuml;ltige zentrale Dogma der Neurobiologie auf, wonach Nervenzellforts&auml;tze im adulten Gehirn nicht die F&auml;higkeit h&auml;tten, sich zu regenerieren.¹ Aufgrund dessen ging man viele Jahrzehnte davon aus, dass auch die Bildung von Neuronen, im Gegensatz zu anderen Zellen im K&ouml;rper, im Wesentlichen schon zum Zeitpunkt der Geburt abgeschlossen sei. Erst in den Neunzigerjahren des 20. Jahrhunderts konnte die Existenz neu gebildeter Neuronen auch im adulten Gehirn glaubhaft nachgewiesen werden, n&auml;mlich in zwei sogenannten &laquo;neurogenen Nischen&raquo;, der Subventrikul&auml;rzone (SVZ) der lateralen Ventrikel² und in der Subgranul&auml;rschicht des Gyrus dentatus im Hippocampus.³ Deswegen findet entgegen fr&uuml;herer Annahmen auch im adulten Gehirn eine kontinuierliche Ausreifung neuronaler Stammzellen zu funktionell integrierten Neuronen statt. In beiden Hirnregionen werden dabei morphologisch sehr &auml;hnliche kleine K&ouml;rnerzellen (&laquo;granule cells&raquo;) gebildet, die eine erh&ouml;hte Plastizit&auml;t dieser Hirnareale lebenslang erm&ouml;glichen. Jedoch erschien dieser Erneuerungsprozess bei Nagetieren (die haupts&auml;chlich diesbez&uuml;glich untersucht wurden) zun&auml;chst r&auml;umlich sehr beschr&auml;nkt zu sein, auf die SVZ, gefolgt von einer Migration neuer Neuronen zum Riechkolben bzw. zum Gyrus dentatus im Hippocampus. W&auml;hrend die adulte Neurogenese im Hippocampus auch bei Menschen festgestellt wurde,⁴ blieb lange Zeit unklar, wohin neu gebildete Neuronen aus der SVZ wandern w&uuml;rden, denn neu gebildete Neuronen wurden weder im humanen Riechkolben⁵ noch im Kortex⁶ gefunden. Dies erschien umso erstaunlicher, als bei Menschen die SVZ eine deutlich h&ouml;here Anzahl von neuronalen Progenitoren enth&auml;lt als der Hippocampus.⁷</p> <h2>Postnatale Migrationsmuster bei Nagetieren</h2> <p>Im Gegensatz zu fr&uuml;heren Annahmen konnten wir und andere Forschungsgruppen zeigen, dass bei Nagetieren die Migration neu gebildeter Neuronen aus der SVZ bei fr&uuml;heren postnatalen Stadien nicht nur auf den Riechkolben beschr&auml;nkt ist, sondern weitr&auml;umig auch im Kortex und Hippocampus stattfindet.^{8, 9} Die meisten dieser Neuroblasten wandern Blutgef&auml;sse entlang (vasophile Migration)¹⁰ und differenzieren sich zu Calretinin-exprimierenden inhibitorischen GABAergen Interneuronen, &auml;hnlich den postnatal generierten K&ouml;rnerzellen im Riechkolben.^{8, 9} Eine geringe Anzahl dieser neu gebildeten Interneuronen konnte sogar im adulten Kortex und Striatum bei Ratten festgestellt werden.¹¹ Die Funktion dieser Neuronen ist weiterhin unbekannt, es ist aber anzunehmen, dass sie zu einer stetigen Remodellierung neuronaler Schaltkreise in den beiden Hirnarealen beitr&auml;gt.</p> <h2>Ergebnisse bei Menschen</h2> <p>Interessanterweise konnte vor Kurzem eine im Vergleich zu Nagetieren quantitativ viel bedeutsamere Migration &auml;hnlicher Interneuronen in den ersten 6&ndash;8 Monaten nach der Geburt aus der SVZ im Kortex auch beim Menschen festgestellt werden.¹² &Auml;hnlich wie bei Nagetieren verl&auml;uft diese Migration auch entlang der Blutgef&auml;sse. ¹² Ausserdem wurden &auml;hnliche Populationen von GABAergen Interneuronen im menschlichen Striatum gefunden, die sogar lebenslang durch eine signifikante Neurogenese erneuert werden.¹³ Insgesamt deuten diese Daten auf eine deutliche Zunahme der postnatalen/adulten Neurogenese bei Menschen im Vergleich zu Nagetieren hin. Diese auf den ersten Blick &uuml;berraschenden Ergebnisse stimmen jedoch &uuml;berein mit der deutlichen Zunahme sowohl der SVZ als proliferatives Reservoir als auch des Anteils Calretininexprimierender Interneuronen in diesen Hirnregionen w&auml;hrend der Evolution.¹⁴ Ebenso wie bei Nagetieren ist die Rolle dieser Neuronen unbekannt.</p> <h2>Klinische Relevanz</h2> <p>Die m&ouml;glichen Implikationen dieses Ph&auml;nomens f&uuml;r neurologische und psychiatrische Erkrankungen mit vermuteter Hirnentwicklungsst&ouml;rung als ausl&ouml;sender Faktor sind noch weitgehend unerkundet. Das liegt zum einen in der Knappheit verf&uuml;gbarer Post-mortem-Proben (es gibt, als Beispiel, weltweit nur ungef&auml;hr 100 Hirne von Personen, die an Autismus erkrankt waren, f&uuml;r derartige Untersuchungen¹⁵). Trotzdem konnte eine Studie im letzten Jahr deutliche und spezifische Unterschiede in der Anzahl Calretinin-exprimierender K&ouml;rnerzellen im Striatum bei Autismus nachweisen.¹⁵ Es ist auch denkbar, dass dieser Prozess auch bei anderen Erkrankungen wie der Schizophrenie eine Rolle spielen k&ouml;nnte. So k&ouml;nnte eine gest&ouml;rte Neurogenese eines anderen Subtyps postnatal gebildeter K&ouml;rnerzellen im Striatum, der sogenannten Calleja-Inseln, in dem juvenilen Ausbruch der Psychose eine Rolle spielen.¹⁶ Die Calleja-Inseln sind einzigartige Anh&auml;ufungen inhibitorischer K&ouml;rnerzellen im ventralen Striatum, im engen Kontakt zu lokalen Blutgef&auml;ssen, die eng vernetzt mit mesenzephalischen dopaminergen Neuronen sind und den striatalen Dopaminhaushalt massgeblich regulieren.</p> <h2>Fazit</h2> <p>Neue Studien deuten auf das Vorhandensein von postnataler Neurogenese in wichtigen Hirnregionen wie dem Kortex und Striatum auch beim Menschen hin. Die Rolle dieser neu gebildeten Neuronen ist unbekannt, erste Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass sie bei der Entstehung wichtiger psychiatrischer Erkrankungen von Bedeutung sein k&ouml;nnten.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Ram&oacute;n y Cajal S: Degeneration and regeneration of the nervous system. 1928; 2: 750 <strong>2</strong> Lois C, Alvarez-Buylla A: Proliferating subventricular zone cells in the adult mammalian forebrain can differentiate into neurons and glia. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90: 2074-7 <strong>3</strong> Cameron HA et al.: Differentiation of newly born neurons and glia in the dentate gyrus of the adult rat. Neuroscience 1993; 56: 337-44 <strong>4</strong> Eriksson PS et al.: Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 1998; 4: 1313-7 <strong>5</strong> Bergmann O et al.: The age of olfactory bulb neurons in humans. Neuron 2012; 74: 634-9 <strong>6</strong> Spalding KL et al.: Retrospective birth dating of cells in humans. Cell 2005; 122: 133-43 <strong>7</strong> Curtis MA et al.: Neurogenesis and progenitor cells in the adult human brain: a comparison between hippocampal and subventricular progenitor proliferation. Dev Neurobiol 2012; 72: 990-1005 <strong>8</strong> Inta D: Neurogenesis and widespread forebrain migration of distinct GABAergic neurons from the postnatal subventricular zone. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 20994-9 <strong>9</strong> Dayer AG et al.: Recruiting new neurons from the subventricular zone to the rat postnatal cortex: an organotypic slice culture model. Eur J Neurosci 2008; 27: 1051-60 <strong>10</strong> Le Magueresse C et al.: Subventricular zone-derived neuroblasts use vasculature as a scaffold to migrate radially to the cortex in neonatal mice. Cereb Cortex 2012; 22: 2285-96 <strong>11</strong> Dayer AG et al.: New GABAergic interneurons in the adult neocortex and striatum are generated from different precursors. J Cell Biol 2005; 168: 415-27 <strong>12</strong> Paredes MF et al.: Extensive migration of young neurons into the infant human frontal lobe. Science 2016; 354. pii: aaf7073 <strong>13</strong> Ernst A et al.: Neurogenesis in the striatum of the adult human brain. Cell 2014; 156: 1072-83 <strong>14</strong> Inta D : New neurons in the adult striatum: from rodents to humans. Trends Neurosci 2015; 38: 517-23 <strong>15</strong> Adorjan I et al.: Calretinin interneuron density in the caudate nucleus is lower in autism spectrum disorder. Brain 2017; 140: 2028-40 <strong>16</strong> Inta D: Alterations in postnatal neurogenesis and dopamine dysregulation in schizophrenia: a hypothesis. Schizophr Bull 2011; 37: 674-80</p> </div> </p>