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Ist es Parkinson oder nicht?

Neuer Test zur Unterscheidung von Morbus Parkinson und Multisystematrophie

Neurologie
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<p class="article-intro">Gerade im Anfangsstadium ist es nicht einfach, eine Parkinsonkrankheit von einer Multisystematrophie zu unterscheiden. Forscher aus Texas haben nun einen Test entwickelt, der auf dem Nachweis von Alpha-Synuclein im Liquor basiert. Bewährt sich der Test in weiteren Studien, könnte man damit den Patienten frühzeitig die richtige Behandlung empfehlen und Nebenwirkungen vermeiden.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Die Diagnose scheint auf den ersten Blick klar: Die H&auml;nde des Patienten zittern, der Mann schlurft und er geht unsicher &ndash; das sieht nach einem Morbus Parkinson aus. Doch es k&ouml;nnte auch eine Multisystematrophie sein, eines der atypischen Parkinsonsyndrome. Gerade im Fr&uuml;hstadium ist es schwierig, die beiden Krankheiten zu unterscheiden. Jetzt haben Forscher aus Texas einen Liquor-Test entwickelt, mit dem das einfacher m&ouml;glich sein soll. Ihre Ergebnisse haben sie gerade in &laquo;Nature&raquo; ver&ouml;ffentlicht<sup>1</sup> &ndash; eine Auszeichnung f&uuml;r jeden Forscher. &laquo;Bew&auml;hrt sich der Test auch in weiteren Studien, ist er eine grossartige Hilfe&raquo;, sagt Prof. Robert Perneczky, Leiter des Alzheimer-Therapieund Forschungszentrums an der Ludwig-Maximilians-Universit&auml;t in M&uuml;nchen. &laquo;Denn so k&ouml;nnten wir unseren Patienten die passendere Therapie empfehlen.&raquo;<br /> Der Test basiert auf dem Nachweis von Alpha-Synuclein im Liquor. Das Protein findet sich bei jedem gesunden Menschen in den Nervenzellen im Hirn. Es hilft vermutlich, Botenstoffe freizusetzen, mit denen Informationen &uuml;bertragen werden. Bei manchen Menschen verklumpt das Protein, lagert sich in den Zellen ab und verursacht sogenannte Synucleopathien. Hierzu geh&ouml;ren neben der Parkinsonkrankheit die Multisystematrophie und die Lewy-K&ouml;rperchen-Demenz. Die Alpha-Synuclein-Aggregate finden sich bei Parkinson und Lewy-K&ouml;rperchen-Demenz typischerweise in Neuronen, bei der Multisystematrophie vor allem in den Oligodendrozyten. Die Symptome h&auml;ngen davon ab, wo sich das Alpha-Synuclein ablagert. Die Parkinsonkrankheit und die Multisystematrophie &auml;ussern sich vor allem mit klassischen Parkinsonzeichen: Rigor, Tremor, Akinese. Patienten mit Multisystematrophie leiden zudem zus&auml;tzlich noch unter vegetativen Symptomen, insbesondere Harninkontinenz, erektiler Dysfunktion oder orthostatischer Hypotension. &laquo;Im Fr&uuml;hstadium zeigen die meisten Patienten aber die typischen Parkinsonbeschwerden&raquo;, sagt Prof. Perneczky. &laquo;Es ist sehr frustrierend, wenn man das nicht unterscheiden kann.&raquo; Eine Lewy-K&ouml;rperchen-Demenz lasse sich dagegen leichter diagnostizieren, weil die Symptome meist sehr typisch seien, sagt der Psychiater. Die Hirnleistung der Betroffenen l&auml;sst nach, die Patienten werden unaufmerksam und wirken abwesend. Die Symptome sind im Tagesverlauf mal besser, mal schlimmer. Das Ged&auml;chtnis ist im Gegensatz zu Alzheimer oft noch l&auml;nger erhalten. Manche Lewy-Patienten haben zus&auml;tzlich visuelle Halluzinationen, einige auch parkinsontypische Beschwerden.</p> <h2>Verklumpte Proteine im Hirn</h2> <p>Das Alpha-Synuclein verklumpt bei den Synucleopathien, weil es falsch gefaltet wird. Das passiert entweder, weil es angeboren ist, oder spontan. Schon Jahre oder Jahrzehnte vor Beginn der Symptome f&auml;ngt dieses falsche Falten an. So hat es Sinn, das Protein nachzuweisen, um die Krankheit fr&uuml;hzeitig zu diagnostizieren und korrekt behandeln zu k&ouml;nnen. Die Wissenschafter aus Texas haben nun herausgefunden, dass das Alpha-Synuclein jeweils auf unterschiedliche Weise gefaltet wird, was mit ihrem Test sichtbar gemacht wird. Das pr&uuml;ften sie im Liquor von 225 Patienten: 94 hatten Parkinson, 75 eine Multisystematrophie und 56 litten unter anderer Hirnkrankheiten, sie dienten als Vergleichsgruppe. Der Test konnte mit einer Wahrscheinlichkeit von 95,4 Prozent einen Patienten mit Parkinson beziehungsweise mit Multisystematrophie korrekt identifizieren &ndash; das ist f&uuml;r medizinische Tests ein sehr gutes Ergebnis.<br /> Die Forscher nutzten im Test eine spezielle Technik, &laquo;protein misfolding cyclic amplification&raquo; (PMCA) genannt. Damit war es ihnen m&ouml;glich, kleinste Mengen von Alpha-Synuclein-Aggregaten zu vervielf&auml;ltigen und so leichter nachzuweisen. Sichtbar gemacht wurde das Alpha-Synuclein mithilfe eines fluoreszierenden Farbstoffs. Proben der Parkinsonpatienten zeigten ein st&auml;rker fluoreszierendes Muster als diejenigen der Patienten mit Multisystematrophie &ndash; so war die Unterscheidung m&ouml;glich. &laquo;Die PMCA-Technik wurde urspr&uuml;nglich f&uuml;r den Nachweis von Prion-Protein entwickelt und erwies sich als n&uuml;tzlich zur Diagnostik von BSE und der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit&raquo;, sagt Prof. Perneczky. &laquo;Allerdings ist sie noch nicht Standard zum Nachweis von Proteinen wie Alpha-Synuclein. Die Ergebnisse m&uuml;ssen daher unbedingt repliziert werden.&raquo;</p> <h2>&laquo;One polymorph &ndash; one disease&raquo;</h2> <p>Im begleitenden Editorial<sup>2</sup> zu der neuen Studie aus Texas vergleichen Dr. med. Juan Atilio Gerez und Prof. Roland Riek von der Eidgen&ouml;ssischen Technischen Hochschule in Z&uuml;rich die Aggregate des Alpha-Synucleins mit einer Schneeflocke: Diese beginnt als winziger Kristall, und w&auml;hrend sie herabschwebt, lagern sich immer weitere Wassermolek&uuml;le an. So ist es auch bei den Alpha-Synuclein-Aggregaten. Die Alpha-Synuclein-&laquo;Schneeflocken&raquo; bestehen sowohl bei Parkinson als auch bei Multisystematrophie aus Wassermolek&uuml;len, aber die Schneeflocken sehen dreidimensional jeweils anders aus. &laquo;Nicht nur, dass das Alpha-Synuclein falsch gefaltet ist, spielt eine Rolle, sondern auch, wie es gefaltet ist&raquo;, sagt Perneczky. &laquo;Die unterschiedlichen Falschfaltungen f&uuml;hren offenbar zu den verschiedenen Krankheiten &ndash; das offenbart uns ganz neue M&ouml;glichkeiten f&uuml;r die Therapie.&raquo; PMCA, so hat die Studie gezeigt, k&ouml;nnte tats&auml;chlich als diagnostischer Test verwendet werden, um Krankheiten zu unterscheiden, in die Alpha-Synuclein involviert ist. Die Proben in der Studie stammen allerdings von Patienten, die die Diagnose ihrer Krankheit schon erhalten haben. Bisher ist noch unklar, ob der Test auch dazu dienen k&ouml;nnte, Parkinson oder eine Multisystematrophie in einem fr&uuml;heren Stadium zu entdecken. Abgesehen davon k&ouml;nnte es zu falschen Ergebnissen bei Parkinsonpatienten kommen. Denn L-Dopa beeinflusste in vitro die Aggregation von Alpha-Synuclein.<br /> Perneczky findet die neue Studie auch deshalb interessant, weil sie ein weiterer Beleg sei f&uuml;r die Hypothese &laquo;one polymorph &ndash; one disease&raquo;: Unterschiedliche strukturelle Formen desselben aggregierten Proteins k&ouml;nnen verschiedene Pathologien und Symptome verursachen. &laquo;Diese Erkenntnisse erm&ouml;glichen uns ganz neue Optionen f&uuml;r die Therapie&raquo;, sagt Perneczky. &laquo;M&ouml;glicherweise k&ouml;nnte man irgendwann einmal Medikamente entwickeln, die ganz gezielt das Falschfalten verhindern.&raquo;</p> <h2>Nebenwirkungen vermeiden</h2> <p>Unklar ist, warum die Alpha-Synucleine unterschiedliche Strukturen annehmen. In-vitro-Versuche haben gezeigt, dass dies an Umgebungseinfl&uuml;ssen liegen k&ouml;nnte. So entstanden unterschiedliche Alpha-Synuclein-Isoformen abh&auml;ngig davon, ob das Protein in einer phosphathaltigen oder einer phosphatfreien Pufferl&ouml;sung gehalten wurde. In vivo ist Alpha-Synuclein vermutlich auch unterschiedlichen Umgebungen ausgesetzt. Die Neurone, die bei Parkinson auf der einen Seite und bei der Multisystematrophie auf der anderen Seite degenerieren, geh&ouml;ren zu verschiedenen Zelllinien und haben unterschiedliche intra- und extrazellul&auml;re Milieus. Das Alpha-Synuclein kann zudem zwischen Intra- und Extrazellul&auml;rraum hin- und herwandern und wird so sowohl einem intra- als auch einem extrazellul&auml;ren Milieu ausgesetzt.<br /> Er sei als Wissenschafter nicht nur fasziniert von den molekularbiologischen Grundlagen, sagt Robert Perneczky, sondern als Arzt auch von einem potenziellen Nutzen f&uuml;r die Patienten. &laquo;Bew&auml;hrt sich der Test in weiteren Studien, k&ouml;nnten wir die Behandlung besser anpassen und dem Patienten unn&ouml;tige Therapien ersparen.&raquo; Einem Parkinsonpatienten empfiehlt er oft L-Dopa. Damit bessern sich die Symptome h&auml;ufig. Doch wenn der Patient eine Multisystematrophie hat, wirkt L-Dopa nur in jedem dritten Fall. &laquo;Mit dem neuen Test k&ouml;nnten wir sicherer sein, dass der Patient eine Multisystematrophie hat, und ihm das L-Dopa ersparen.&raquo; Denn L-Dopa verursacht bekannterweise beachtliche Nebenwirkungen: &Uuml;belkeit und Appetitlosigkeit sind f&uuml;r die Patienten meist nur l&auml;stig, schlimmer sind Dyskinesien, Halluzinationen oder Wahnvorstellungen. Ein Patient mit Multisystematrophie profitiert dagegen von Medikamenten gegen die autonome Dysregulation: etwa Mittel gegen niedrigen Blutdruck und Harninkontinenz oder Sildenafil gegen die Erektionsst&ouml;rungen. Wann es den Test geben wird, ist noch unklar.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Neuro_2002_Weblinks_lo_neuro_2002_s10_infobox_witte.jpg" alt="" width="550" height="458" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Neuro_2002_Weblinks_lo_neuro_2002_s11_tab1_witte.jpg" alt="" width="550" height="1119" /></p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Levin J et al.: Deutsches Ärzteblatt 2016; 5: 61-9 </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Shahnawaz M et al.: Nature 2020; 578: 273-7 <strong>2</strong> Gerez JA, Riek R.: Nature 2020; 578: 223-4</p> </div> </p>
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