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Epilepsien

Ein Update zur Klassifikation und medikamentösen Therapie

Unter dem Begriff Epilepsie lassen sich verschiedene Erkrankungen zusammenfassen, bei denen es durch pathologische Übererregbarkeit kortikaler Neuronen zu wiederholten epileptischen Anfallsereignissen kommt.1 Verschiedene Formen der Epilepsie werden basierend auf der klinischen Präsentation (Anfallssemiologie) und der zugrunde liegenden Ursache (Ätiologie) unterschieden. Diese Klassifikation hat wegen der prognostischen und therapeutischen Implikationen einen hohen klinischen Stellenwert.

Keypoints
  • Eine Epilepsie wird diagnostiziert nach zwei unprovozierten epileptischen Anfällen oder einem Anfall mit einem erhöhten Rezidivrisikio (z.B. einem pathologischen EEG oder einer epileptogenen Läsion in der Bildgebung).

  • Indikationen zur ‚primärprophylaktischen’ antikonvulsiven Behandlung gibt es nicht oder nur in Ausnahmefällen.

  • Die medikamentöse Therapie stützt sich auf die Klassifikation der Epilepsie, die Wirksamkeit und die individuelle Verträglichkeitsgrenze.

  • Pharmakotherapie-resistente Verläufe sollten hinsichtlich epilepsiechirurgischer Optionen abgeklärt werden.

Diagnose einer Epilepsie und Behandlungsindikation

Die internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) definiert die Epilepsie konzeptuell als einen Zustand des Gehirns, welcher charakterisiert ist durch die Prädisposition, wiederholt nicht provozierte epileptische Anfälle zu generieren.2 Dieser etwas zirkulären Definition nach, hat also jemand eine Epilepsie, welcher epileptische Anfälle erleidet. Eine mehr praxisbezogene, prozedurale Definition der Epilepsie wurde von der ILAE im Jahre 2014 erarbeitet und es wurden folgende Diagnosekriterien formuliert, welche auch die genetischen Epilepsien und das Rezidivrisiko nach einem einmaligen Anfallsereignis mit einbeziehen3:

Eine Epilepsie kann demnach diagnostiziert werden bei:

  • zwei unprovozierten epileptischen Anfällen im Abstand von >24h oder

  • einem unprovozierten epileptischen Anfall mit hohem Rezidivrisiko (>60% in den nächsten 5 Jahren) oder

  • dem Vorliegen eines genetischen Epilepsiesyndroms

Provozierte Anfälle

Um eine Epilepsie zu diagnostizieren, muss somit mindestens ein epileptischer Anfall vorliegen. Besondere Bedeutung kommt dem Umstand zu, dass der epileptische Anfall ohne Provokation («unprovoziert») auftreten muss, denn unter entsprechenden Bedingungen kann in jedem Gehirn ein epileptischer Anfall ausgelöst werden (sogenannte «Gelegenheitsanfälle»). Potenzielle Provokationsfaktoren sind mannigfaltig, als typische Faktoren kommen z.B. Alkoholentzug, schwere Hypoglykämien, akute ZNS-Infektionen oder Intoxikationen in Betracht. Partieller Schlafentzug gilt als fazilitierender (mitverursachender) Faktor, kann aber nur in Ausnahmefällen als alleiniger Anfallsauslöser betrachtet werden. Wichtig ist, dass bei Anfällen mit eindeutigen Provokationsfaktoren keine antikonvulsive Behandlung eingeleitet wird, da nicht von einem erhöhten Wiederholungsrisiko und somit einer Epilepsiediagnose (gemäss Punkt 2 oben) ausgegangen werden muss.

Akut symptomatische Anfälle

Auch das Vorliegen einer zugrunde liegenden akuten Erkrankung des Zentralnervensystems führt nach einem erstmaligen Anfallsereignis also nicht automatisch zur Diagnose einer Epilepsie. Unter der Bezeichnung «akut symptomatisch» werden epileptische Anfälle verstanden, die in der Akutphase einer neurologischen Erkrankung (gemäss aktuellen Richtlinien innerhalb von 7 Tagen), zum Beispiel nach Schlaganfall, Enzephalitis oder Schädel-Hirn-Trauma, auftreten. Diese Patienten haben im Langzeitverlauf nur ein moderat erhöhtes Risiko (von ca. 20%) für weitere epileptische Anfälle und müssen somit nicht langfristig behandelt werden. Treten Anfälle aber im Krankheitsverlauf (später als 7 Tage nach einem akuten Ereignis) auf, kann das Risiko je nach zugrunde liegender Erkrankung erhöht und eine antikonvulsive Therapie indiziert sein.4

Symptomatische Anfälle mit erhöhtem Rezidivrisiko

Als «hohes Rezidivrisiko» nach einem erstmaligen Anfall ist ein vergleichbares Risiko wie nach zwei unprovozierten epileptischen Anfällen gemeint. Hauser et al. zeigten in einer retrospektiven Analyse, dass das Risiko für weitere Anfälle nach zwei unprovozierten Ereignissen ca. 60% über die folgenden drei Jahre beträgt.5,6 In gewissen Konstellationen kann nun auch bereits nach einem erstmaligen Ereignis das erhöhte Rezidivrisiko nachgewiesen werden. Gut dokumentiert ist zum Beispiel das Vorliegen interiktualer epilepsietypischer Potenziale im Standard- oder Langzeit-EEG. Nach einem erstmaligen unprovozierten Ereignis ist bei Patienten mit epilepsietypischen Potenzialen im EEG das Rezidivrisiko über drei Jahre bei ca. 70%, was die Diagnosestellung einer Epilepsie erlaubt.7

Ein ähnlich hohes Risiko kann bei Patienten nachgewiesen werden, bei denen eine strukturelle, nicht akut symptomatische zerebrale Läsion (z.B. Hirntumoren, postischämische oder -hämorrhagische Läsionen oder kortikale Fehlbildungen) vorhanden ist.8,9 Demnach kann zum Beispiel nach einem erstmaligen epileptischen Anfall 4 Wochen (nicht akut) nach einem ischämischen Schlaganfall die Diagnose einer Epilepsie gestellt werden und es besteht die Indikation für eine antikonvulsive Behandlung.4

«Prophylaktische» Therapie

Nach einem erstmaligen unprovozierten Anfall mit in der Folge unauffälligem EEG und MRI liegt das Wiederholungsrisiko für epileptische Anfälle ja nach Studie und untersuchter Kohorte bei ca. 10–40%.10,11 Dies ist durchaus ein beträchtliches Risiko, und insbesondere bei älteren oder multimorbiden Patienten stellt sich daher auch nach einem einmaligen Ereignis ohne hohes Rezidivrisiko gelegentlich die Frage nach einer frühzeitigen «sekundärprophylaktischen» antikonvulsiven Behandlung. Allerdings zeigt die antikonvulsive Therapie gerade auch in dieser Altersgruppe teilweise relevante ZNS-Nebenwirkungen und Interaktionen mit der Komedikation aufgrund der gemeinsamen Metabolisierungswege. Aus diesem Grund ist auch in diesen Fällen in der Regel keine antikonvulsive Therapie empfohlen. Bei Patienten mit Hirntumoren wird teilweise sogar die Indikation zur primärprophylaktischen Behandlung (ohne bisheriges Anfallsereignis) für gewisse Subgruppen diskutiert. Allerdings zeigten die aktuellen Metaanalysen keine sichere Anfallsreduktion bei aber signifikanter Nebenwirkungsrate, weswegen aufgrund der aktuellen Datenlage prinzipiell von einer primärprophylaktischen Therapie abgesehen werden sollte.12 Bei Hirnmetastasen kann es allenfalls Konstellationen geben (z.B. Vorliegen multipler supratentorieller, nicht vollständig resezierbarer Metastasen und stattgehabte Resektionen), in denen eine primärprophylaktische Therapie aufgrund des hohen Risikos diskutiert werden kann.13 Die Datenlage diesbezüglich erlaubt aber noch keine abschliessenden Empfehlungen.

Die Klassifikation der Anfälle und Epilepsien

Eine Epilepsie ist hauptsächlich durch zwei Dimensionen charakterisiert: ihre Ursache und die Semiologie (das klinische Bild) der Anfälle.14,15

Die Klassifikation nach Semiologie unterscheidet folgende Formen:

  • Epilepsie mit fokalen Anfällen

  • Epilepsie mit primär generalisierten Anfällen

  • Epilepsie mit fokalen und primär generalisierten Anfällen

  • Epilepsie unbekannter Zuordnung

Ob ein Anfall fokal (eigentlich «mit fokalem Beginn») oder primär generalisiert ist, hängt davon ab, ob die epileptische Aktivität zunächst nur einen Teil des Gehirns betrifft («fokal») oder von Beginn weg in beiden Hemisphären auftritt («primär generalisierte» Anfälle oder Absencen).16 Im Falle von fokalen Anfällen ohne Bewusstseinsalteration können die Patienten oft selbst über den Beginn der Symptomatik berichten, da das Bewusstsein, die mnestischen Funktionen und die Handlungsfähigkeit in der Regel erhalten sind. Die Anfallssemiologie kann dann wichtige Rückschlüsse auf den Anfallsursprung erlauben. Bei fokalen Anfällen mit Bewusstseinsalteration («komplex-fokal») basiert die Anfallsanamnese meist auf einer Fremdanamnese oder Videoaufnahmen. Eine sekundäre Generalisierung kann teilweise sehr rasch eintreten und die fokale Einleitung kann unbemerkt verlaufen. Typische Merkmale der primär generalisierten Epilepsien sind kurze Abwesenheiten (z.B. «Absencen im Kindesalter») und primär generalisierte tonisch klonische Anfälle ohne einleitende fokale Symptomatik. Bei unsicherer Klassifikation gilt die Epilepsie vorerst als «Epilepsie unbekannter Zuordnung». In diesen Fällen können Zusatzuntersuchungen helfen, die Epilepsie einzuordnen: Ein Anfallsereignis oder ein streng lokalisierter epileptischer Fokus im EEG oder der Nachweis einer solitären Hirnmetastase im MRI sind zum Beispiel Faktoren, die für einen fokalen Ursprung der Anfälle sprechen. Primär generalisierte Epilepsien zeigen typischerweise (aber nicht immer) bilateral generalisierte interiktuale Entladungen im EEG. Aus klinischer Perspektive wichtig ist nun, dass diese Dichotomie in fokale und primär generalisierte Anfälle einen Einfluss auf die Behandlung der Epilepsie hat (s.u. medikamentöser Therapie).

Medikamentöse Therapie

Der primäre therapeutische Ansatz bei nachgewiesener Epilepsie ist die medikamentöse antikonvulsive Therapie.4,17 Je nach Zuordnung der Epilepsie (fokal versus primär generalisiert) sind verschiedene Optionen verfügbar.4 Einzelne Medikamente sind sowohl bei Epilepsien mit fokalen als auch generalisierten Anfällen wirksam und zugelassen (zum Beispiel Levetiracetam oder auch Lamotrigin) und sind daher in der Initialtherapie häufig gewählte Optionen.

Während Lamotrigin durch eine sehr gute Verträglichkeit charakterisiert ist (abgesehen von den seltenen, jedoch teilweise ausgeprägten kutanen, allergischen Reaktionen), führt Levetiracetam etwas häufiger zu neuropsychiatrischen Nebenwirkungen und Verhaltensauffälligkeiten (u.a. Depression, Ängste, Reizbarkeit), welche die Compliance der Patienten einschränken können. Medikamente, die bevorzugt bei Epilepsien mit generalisierten epileptischen Anfällen eingesetzt werden können, sind zum Beispiel Valproinsäure, Topiramat und, als neuere Option, auch Perampanel. Zur Behandlung fokaler Epilepsien haben neben den oben erwähnten Levetiracetam und Lamotrigin Oxcarbazepin und Lacosamid die älteren Interaktions- und nebenwirkungsträchtigen Substanzen Phenytoin und Phenobarbital in der Initialtherapie weitgehend ersetzt.

Als grundsätzliches Therapieprinzip gilt, dass eine Monotherapie aufgrund der besseren Verträglichkeit gegenüber einer Polypharmakotherapie bevorzugt werden sollte. Falls sich die Anfälle unter ausdosierter Monotherapie nicht kontrollieren lassen, so kann ein weiteres Medikament als Add-on eingesetzt werden. Es scheint pragmatisch sinnvoll, bei der Polymedikation Medikamente mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu kombinieren, die idealerweise ein nicht überlappendes Nebenwirkungsprofil besitzen. Dieser Ansatz einer sogenannten «rationalen Pharmakotherapie» ist allerdings nicht unumstritten, da sich zum Beispiel verschiedene Na-Kanalblocker in ihrem Wirkmechanismus unterscheiden können und somit auch kombiniert werden können.18

Letztlich gibt es keine Daten, welche die Superiorität eines «rationalen Therapieansatzes» untermauern, und die medikamentöse Einstellung erfolgt zum grossen Teil nach empirischen Algorithmen. Bläser-Kiel beschreibt in einer Übersichtsarbeit treffend diesen vorwiegend Erfahrungs-bezogenen Ansatz der Epileptologen folgendermassen: «Im Sinne einer gefühlten Wirklichkeit wird allgemein mehr auf persönliche klinische Erfahrung gesetzt als auf die begrenzte wissenschaftliche Evidenz, insbesondere zur Kombinationstherapie.»19

Eine Epilepsie wird schlussendlich als Therapie-refraktär bezeichnet, wenn die Anfälle trotz zweier, ausreichend dosierter Medikamente persistieren. In diesem Fall sollten insbesondere bei fokalen Epilepsien in einem spezialisierten Zentrum die weiterführenden epilepsiechirurgischen Optionen (resektive Verfahren, Vagusnervstimulation oder die tiefe Hirnstimulation) geprüft werden.20

Frauen mit Epilepsie

Besondere Vorsicht bei der Wahl der antiepileptischen Therapie ist bei Frauen im gebärfähigen Alter geboten. Einige Antikonvulsiva sind mit einer deutlich erhöhten, meistens Dosis-abhängigen Prävalenz von kongenitalen Malformationen verbunden und sollten im gebärfähigen Alter vermieden werden, zum Beispiel Valproinsäure, Carbamazepin und Phenobarbital.

Valproinsäure ist bei Frauen im gebärfähigen Alter sogar streng kontraindiziert. Hingegen zeigten Lamotrigin, Levetiracetam und Oxcarbazepin gemäss der aktuellen Studienlage ein höchstens marginal erhöhtes Risiko für Malformationen und können in Monotherapie eingesetzt werden.21

Neue Medikamente

Als Weiterentwicklung von Levetiracetam wurde 2016 Brivaracetam auf dem Schweizer Markt eingeführt. Aufgrund der höheren Affinität zu den SV2A-Rezeptoren besteht im Vergleich zu Levetiracetam eine möglicherweise höhere antikonvulsive Wirksamkeit bei günstigerem Nebenwirkungsprofil, wobei bislang wenige Studien zum direkten Vergleich verfügbar sind.22 Kleinere nicht kontrollierte Cross-over-Studien weisen auf möglicherweise geringere neuropsychiatrische Nebeneffekte hin. Brivaracetam ist bisher lediglich als Add-on und nur für Epilepsien mit fokalen Anfällen zugelassen.

Im November letzten Jahres wurde mit Cenobamat ein weiteres Medikament zur Add-on-Therapie bei fokalen Epilepsien am amerikanischen Markt zugelassen. Die Substanz blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle im inaktiven Stadium und zeigt eine signifikante, dosisabhängige Anfallsreduktion, insbesondere auch bei Patienten mit langjährigem therapierefraktärem Anfallsleiden.23

Eine weitere neuere Substanz, deren Rolle in der Epilepsiebehandlung kontrovers diskutiert wird, ist Cannabidiol (CBD). CBD zeigte bei bestimmten, ansonsten schwer einstellbaren Epilepsiesyndromen (z.B. Dravet- oder Lennox-Gastaut-Syndrom) eine gewisse Wirksamkeit24, wobei die Interaktion mit Clobazam in der Anfallsreduktion allenfalls eine wichtige Rolle spielen könnte.25 Kommerziell erhältliches Cannabidiol-Öl ist im Vergleich zu den Dosierungen in den Studien sehr viel tiefer dosiert und es kann daher bei «Selbstmedikation» mit CBD-haltigen Tropfen nicht von einer signifikanten antikonvulsiven Wirkung ausgegangen werden.

Vom Gen zur massgeschneiderten Therapie?

Ein vielversprechender, sich rasch entwickelnder Bereich ist die Pharmakogenetik. Trotz vergleichbarer demografischer und epileptischer Charakteristika sprechen Patienten häufig sehr disparat und individuell auf die antikonvulsive Behandlung an. Dabei spielt möglicherweise der genetische Hintergrund eine wichtige Rolle. Auch der teilweise interindividuell sehr verschiedenen Ausprägung der Nebenwirkungen könnte eine genetische Variabilität zugrunde liegen. Aktuelle Forschungsansätze zielen darauf ab, basierend auf Genomsequenzierung bzw. einer genetischen Paneldiagnostik die individuelle Wirksamkeit und die Verträglichkeit einer Therapie voraussagen zu können, um den Patienten in Zukunft eine massgeschneiderte, maximal wirksame und gut verträgliche antiepileptische Therapie anbieten zu können.

1 Thijs RD et al.: Epilepsy in adults. Lancet 2019; 393(10172): 689-701 2 Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1989; 30(4): 389-99 3 Fisher RS et al.: ILAE Official Report: A practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014; 55(4): 475-82 4 Deutsche Gesellschaft für Neurologie e.V.: Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. Deutsche Gesellschaft für Neurologie e.V. [cited 2020 Oct 7]. Available from: https://dgn.org/leitlinien/030-041-erster-epileptischer-anfall-und-epilepsien-im-erwachsenenalter-2017/ 5 Kim LG et al.: Prediction of risk of seizure recurrence after a single seizure and early epilepsy: further results from the MESS trial. Lancet Neurol 2006; 5(4): 317-22 6 Hauser WA et al.: Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984. Epilepsia 1993; 34(3): 453-68 7Stroink H et al.: The first unprovoked, untreated seizure in childhood: a hospital based study of the accuracy of the diagnosis, rate of recurrence, and long term outcome after recurrence. Dutch study of epilepsy in childhood. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64(5): 595-600 8 Beghi E et al.: Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia 2010; 51(4): 671-5 9 Hesdorffer DC et al.: Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure. Epilepsia 2009; 50(5): 1102-8 10 Berg AT: Risk of recurrence after a first unprovoked seizure. Epilepsia 2008; 49(s1): 13-8 11 Hauser WA et al.: Seizure recurrence after a first unprovoked seizure. N Engl J Med 1982; 307(9): 522-8 12 Tremont-Lukats IW et al.: Antiepileptic drugs for preventing seizures in people with brain tumors. Cochrane Database Syst Rev 2008; (2): CD004424 13 Wolpert F et al.: Risk factors for the development of epilepsy in patients with brain metastases. Neuro Oncol 2020; 22(5): 718-28 14 Scheffer IE et al.: ILAE classification of the epilepsies: position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017; 58(4): 512-21 15 Avanzini G et al.: ILAE classification of epilepsies: its applicability and practical value of different diagnostic categories. Epilepsia 1996; 37(11): 1051-9 16 Panayiotopoulos CP: A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment [Internet]. 2nd ed. London: Springer Verlag, 2010 17 Perucca P, Gilliam FG: Adverse effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2012; 11(9): 792-802 18 Doeser A et al.: The effects of eslicarbazepine on persistent Na+ current and the role of the Na+ channel β subunits. Epilepsy Res 2014; 108(2): 202-11 19 Blaeser-Kiel G: «Rationale» oder «irrationale» Epilepsietherapie. Z für Epileptol 2011; 24 20 Imbach L et al.: Erster thalamischer Hirnschrittmacher bei einem Epilepsie-Patienten in der Schweiz. Swiss Med Forum 2013; 13(10): 210-1 21 Tomson T et al.: Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018; 17(6): 530-8 22 Steinhoff BJ, Staack AM: Levetiracetam and brivaracetam: a review of evidence from clinical trials and clinical experience. Ther Adv Neurol Disord [Internet] 2019 Sep 9 [cited 2020 Oct 7]: 12. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6734620/ 23 Chung SS et al.: Randomized phase 2 study of adjunctive cenobamate in patients with uncontrolled focal seizures. Neurology 2020; 94(22): e2311-22 24 Devinsky O et al.: Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the dravet syndrome. N Engl J Med 2017; 376(21): 2011-20 25 Geffrey AL et al.: Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia 2015; 56(8): 1246-51

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