L’édaravone réduit l’accumulation de TDP-43 et modifie l’expression génique pathologique dans un modèlede culture cellulaire pour la SLA

Le piégeur de radicaux libres édaravone est autorisé dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), bien que le mécanisme d’action exact ne soit pas connu à ce jour. Le travail de Mikuriya et al.¹ présenté ci-dessous fournit de nouvelles informations décisives sur le mécanisme d’action possible du médicament.

La pathogenèse de la SLA est influencée par un certain nombre de facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. Les mutations des gènes tels que la superoxide dismutase 1 (SOD1), le cadre de lecture ouvert 72 du chromosome 9 (C9orf72), la protéine de liaison à l’ADN TAR (TARDBP) et le «Fused-in-Sarcoma» (FUS) contribuent en particulier au développement des formes familiale et sporadique de la SLA. On sait que les gènes SOD1 et C9orf72 sont impliqués dans les réactions de stress, qu’ils éliminent les radicaux libres et qu’ils sont essentiels pour les granules de stress.^2,3

Le gène TARDBP est également connu pour son rôle dans la démence fronto-temporale (DFT), dans laquelle on observe une accumulation de la protéine TDP-43.⁴

Des dépôts similaires dans les motoneurones ont été décrits dans la SLA.⁵

En outre, le gène est également important pour les granules de stress et l’homéostasie des mitochondries. Le gène FUS est le dernier de cette liste à avoir été identifié et entraîne également des dépôts pathologiques dans les motoneurones.^6,7

Jusqu’à présent, on ignorait si et dans quelle mesure les traitements modificateurs de la maladie influençaient ces processus pathologiques dans la SLA. Une nouvelle étude menée par le NeuroDiscovery Lab de Mitsubishi Tanabe Pharma à Cambridge, aux États-Unis, à partir de données sur des cellules souches prélevées dans les tissus de patient·es atteint·es de SLA, fournit de nouvelles informations à ce sujet.

Effet neuroprotecteur des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires

Chez les patient·es SOD1-positif·ves, les cellules sont caractérisées par une grande vulnérabilité au stress oxydatif. L’édaravone montre un effet neuroprotecteur significatif grâce à ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Concrètement, le piégeur de radicaux libres réduit les espèces réactives de l’oxygène (ROS), l’activation de la microglie et des astrocytes ainsi que la libération de cytokines pro-inflammatoires.

Chez une patiente porteuse d’une mutation A382T du gène TARDBP, le traitement a également entraîné pendant 24 heures une préservation dose-dépendante de la structure et de la longueur des neurites dans les cellules de la SLA, ainsi qu’une réduction concomitante de la neurodégénérescence. Il est intéressant de noter que cet effet n’a pas été observé avec l’antioxydant hydrosoluble vitamine C. Les auteur·rices estiment donc que l’édaravone a des effets supplémentaires sur les cellules et prévient ainsi la neurodégénérescence.

Correction de la mauvaise localisation de la TDP-43 par l’édaravone

Une caractéristique importante dans 97% des cas de SLA sporadique est la mauvaise localisation de la protéine de liaison à l’ADN TAR 43 (TDP-43). Au cours de la maladie, celle-ci est transportée du noyau vers le cytoplasme, où elle subit des modifications post-traductionnelles pathologiques et s’agrègent en inclusions insolubles et neurotoxiques.

Des études immunohistochimiques portant sur des neurones issus de cellules souches pluripotentes induites (iPSN) ont révélé qu’un traitement par l’édaravone entraînait une réduction significative du TDP-43 dans le cytoplasme et une normalisation du rapport nucléocytoplasmique correspondant. Un effet similaire n’a pas été observé avec la vitamine C, de sorte que ce mécanisme n’a pas pu être expliqué par les propriétés antioxydantes du médicament (Fig. 1).

Fig. 1: Effet dose-dépendant de l’édaravone sur la mauvaise localisation de la TDP-43 dans la SLA (modifiée selon Mikuriya et al.¹)

Modification de l’expression génique par l’édaravone

Dans le but d’éclaircir les mécanismes de neuroprotection et de correction de la mauvaise localisation de la TDP-43, Mikuriya et al.¹ ont effectué un séquençage de l’ARN pour évaluer l’expression génique avant et après un traitement par l’édaravone. Une comparaison avec les modèles historiques d’expression génique des patient·es atteint·es de SLA a montré que les gènes impliqués dans la réponse au stress oxydatif, la voie de signalisation Wnt, la modification post-traductionnelle et le système ubiquitine-protéasome étaient les plus fortement influencés par l’édaravone.

Il est intéressant de noter que ces voies de signalisation sont régulées par un gène central appelé «X-box binding protein 1» (XBP1). Mikuriya et al.¹ ont trouvé des expressions significativement plus élevées de XBP1 et de sa forme épissée sXBP1 dans les iPSN de la SLA par rapport aux cellules saines. Après un traitement par le piégeur de radicaux libres, l’expression de XBP1 s’est normalisée, mais pas celle de sa forme épissée, de sorte que l’édaravone doit avoir un effet sur XBP1 via d’autres voies. En effet, une comparaison croisée des modèles d’expression génique a mis en évidence que seule la sirtuine 1 (SIRT1) influence à la fois XBP1 et TDP-43, et qu’elle est essentiellement responsable de la désacétylation et de la désactivation de sXBP1. Le traitement par l’édaravone a entraîné une régulation à la hausse significative de SIRT1 après six heures, ayant ainsi un effet sur l’expression de XBP1, ont conclu les auteur·rices.

Conclusion

L’étude de Mikuriya et al.¹ fournit pour la première fois des informations selon lesquelles l’édaravone, au-delà de ses propriétés antioxydantes, intervient de manière ciblée dans des mécanismes pathologiques centraux de la SLA. Il corrige la mauvaise localisation de la TDP-43 et module les modèles d’expression génique pertinents pour la maladie, notamment par effet sur sXBP1 via la régulation à la hausse de SIRT1. Cela ouvre la voie à une nouvelle compréhension du potentiel neuroprotecteur de l’édaravone dans la SLA.