Actualités du congrès 2026 du CINP: nouvelles approches thérapeutiques dans les maladies psychiatriques

Le congrès de l’International College of Neuropsychopharmacology (CINP), qui s’est tenu du 26 au 29 juin à Glasgow, en Écosse, a offert un panorama impressionnant des avancées actuelles de la psychiatrie et des neurosciences. Les exposés de haut niveau consacrés aux facteurs de risque génétiques, au rôle du système immunitaire dans le cadre des maladies psychiatriques et à la psilocybine dans le traitement de la dépression ont revêtu une importance particulière.

Les exposés Keynote ont été donnés par le Pr Dr méd. Ole Andreassen, de l’Université d’Oslo, et la Pre Dre méd. Marion Leboyer, de l’Université Paris-Est Créteil, dont les travaux sur la génétique et l’immunologie des maladies psychiatriques ouvrent de nouvelles perspectives en matière de stratification et de traitement. Les données issues d’études cliniques de phase III récentes portant sur la psilocybine, substance psychédélique, dans la dépression résistante au traitement (TRD), présentées par le Pr Dr méd. Guy Goodwin, de l’Université d’Oxford, ont constitué un autre temps fort du congrès.

Aperçu approfondi des facteurs de risque génétiques des maladies psychiatriques

Le Pr Andreassen a commencé son exposé en présentant les derniers résultats de la recherche sur la génétique des maladies neuropsychiatriques. La présidence était assurée par le Pr Dr méd. Dan Rujescu, vice-président du CINP et directeur de la Clinique universitaire de psychiatrie et de psychothérapie de Vienne. Le Pr Andreassen a souligné que la disponibilité croissante de techniques de génotypage de l’ADN peu coûteuses et, par conséquent, la possibilité de mener des études d’association pangénomique (GWAS)¹ de plus en plus vastes et détaillées, ainsi que des analyses d’enrichissement de gènes,² constituaient des avancées importantes. Des enrichissements de gènes spécifiques ont déjà été mis en évidence dans des structures neuronales³ ainsi que dans des zones cérébrales⁴ en lien avec des troubles affectifs et schizophréniques. Il a décrit ces gènes enrichis comme des cibles pertinentes pour le développement de nouvelles substances pharmacologiques. Il a toutefois souligné que ces avancées n’avaient pas encore trouvé d’application dans la pratique clinique, car les scores de risque polygéniques (PRS) établis n’ont montré jusqu’à présent qu’une faible valeur prédictive.^2,3

La transposition de vastes ensembles de données issues des GWAS et des PRS décrits en vue de leur utilisation dans la pratique clinique constitue la prochaine étape majeure. Des études longitudinales en cours dans les pays scandinaves combinent à cette fin des données électroniques du système de santé avec celles issues d’essais randomisés contrôlés, de biobanques établies et de nouvelles méthodes statistiques (Fig.1).^5,6 Les algorithmes ainsi obtenus doivent permettre une stratification du risque plus précise.

Perspectives: stratification du risque des maladies psychiatriques

Des progrès similaires ont déjà été constatés en 2023 dans la stratification du risque de maladie d’Alzheimer. Dans ce contexte, les PRS ont été utilisés conjointement avec des ensembles de données issus de mesures quantitatives par imagerie par résonance magnétique, de tests cognitifs et de l’âge des patient·es. Cela a permis d’améliorer considérablement la précision de la prédiction du risque.⁷ Les premiers modèles prédictifs multimodaux, qui n’ont pas encore été publiés, ont été étudiés par le consortium ENIGMA dans le cadre des troubles bipolaires. La combinaison des PRS avec de nouveaux scores de risque neuroradiologiques structurels a permis d’obtenir de premiers résultats prometteurs pour une évaluation plus précise du risque. À l’avenir, ces modèles multimodaux devront être mis en place et validés comme outils dans la pratique clinique courante, afin d’aider les spécialistes en psychiatrie et en psychothérapie dans leurs processus décisionnels.

Gros plan sur le système immunitaire dans les maladies psychiatriques

La Pre Leboyer a présenté de nouvelles découvertes dans le domaine de la psychiatrie de précision et des bases immunologiques. Elle a souligné la nécessité de classer les maladies psychiatriques en sous-groupes homogènes selon leur phénotype. Outre les phénotypes neuroradiologiques, omiques et cliniques, l’étude des sous-groupes stratifiés sur le plan immunologique occupe une place particulièrement importante selon elle.⁸ Les facteurs de risque environnementaux tels que la pollution, le stress, le mode de vie et les infections, qui interagissent avec le système immunitaire, peuvent déclencher des inflammations chroniques de bas grade.⁸ Chez 20–40% des patient·es atteint·es de maladies psychiatriques, elles sont détectables et majoritairement dues à des processus inflammatoires stériles (Fig. 2).⁸

Outre des inflammations chroniques de bas grade, on observe des taux élevés de cytokines chez 30–40% des patient·es examiné·es. Cette observation a certes déjà été décrite pour de nombreuses maladies psychiatriques, mais elle concernait à chaque fois des cytokines différentes. Ce phénomène pourrait être considéré comme un phénotype inflammatoire, qui s’accompagne plus fréquemment de symptômes cognitifs distincts et d’évolutions résistantes au traitement.^9,10 Les études cliniques ayant porté jusqu’à présent sur des substances immunomodulatrices telles que l’infliximab se sont révélées infructueuses. Elles ont été menées sur des cohortes hétérogènes de patient·es, sans phénotypage et avec des critères d’évaluation fondés sur des données biologiques. Des analyses post hoc ont toutefois montré, après stratification en fonction du taux de protéine C-réactive ultrasensible (hs-CRP), une réduction significative des symptômes dépressifs sous infliximab chez les patient·es présentant un taux élevé de hs-CRP.¹¹

Une étude pilote récemment menée par la Pre Leboyer sur le traitement des épisodes dépressifs dans les troubles bipolaires à l’aide de l’interleukine 2 (IL-2) a également donné de premiers résultats positifs. On a observé une augmentation du nombre de lymphocytes T régulateurs associée à une amélioration des symptômes affectifs dans le groupe de traitement, ce qui n’a pas été constaté dans le groupe sous placebo.¹²

Outre ces exemples importants pour la planification d’études et de traitements fondée sur les mécanismes d’action dans le cadre des maladies psychiatriques d’origine immunitaire, d’autres questions essentielles ont été abordées. Les psychoses associées à des auto-anticorps,¹³ la neurotoxicité liée aux rétrovirus endogènes humains,¹⁴ le syndrome métabolique^15,16 et les anomalies mitochondriales¹⁶ font actuellement l’objet de recherches en tant que cibles pertinentes pour le traitement des maladies psychiatriques d’origine immunitaire. La Pre Leboyer considère que l’objectif ici est d’identifier les patient·es atteint·es de maladies psychiatriques à l’aide de biomarqueurs reproductibles, chez qui la genèse et l’évolution de leur maladie sont influencées par des processus inflammatoires. Dans un deuxième temps, des études doivent être menées sur des substances anti-inflammatoires ou immunomodulatrices pour le traitement, conformément aux approches décrites.

Elle a souligné que le traitement des comorbidités métaboliques ainsi qu’une anamnèse et un diagnostic détaillés des éventuelles comorbidités auto-immunes susceptibles d’influencer l’évolution des maladies psychiatriques constituaient des approches importantes déjà disponibles dans la pratique clinique. Au cours de la discussion qui a suivi avec M. Leboyer, le groupe de recherche viennois «Clinical Evaluation of Treatments for Neuropsychiatric Symptoms in Long COVID» (CoviCET) a également abordé l’approche translationnelle consistant à recourir à des traitements psychopharmacologiques sur la base de résultats précliniques dans le cadre de maladies multisystémiques. Comme ces substances agissent à la fois sur les processus neurobiologiques et immunologiques, elles pourraient être utilisées de manière ciblée là où des dérèglements correspondants ont été mis en évidence.

C’est à partir de l’exemple concret des syndromes infectieux post-aigus (PAIS), tels que le Covid long et l’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (ME/CFS), que le potentiel prometteur de cette approche a été approfondi. Lors d’un autre symposium, le concept a été présenté en détail par la PD DDre méd. Lucie Bartova, qui est également trésorière du CINP et de la Société autrichienne de neuropsychopharmacologie et de psychiatrie biologique (ÖGPB).^17–20

Études de phase III prometteuses portant sur la psilocybine dans la TRD

G. Goodwin, professeur émérite de l’Université d’Oxford et directeur médical de l’entreprise Compass, qui se consacre actuellement à des études portant sur la psilocybine dans la TRD et le trouble de stress post-traumatique (PTSD), a présenté des découvertes très récentes en psychopharmacologie. Les deux études de phase III récemment achevées (COMP005 et COMP006) ont inclus et randomisé respectivement 258 patient·es atteint·es de TRD selon le ratio 2:1 et 572 patient·es atteint·es de TRD selon le ratio 2:1:1. Le groupe sous traitement actif a reçu la préparation de psilocybine synthétique COMP360, tandis que le groupe de contrôle a reçu un placebo dans l’étude COMP005 (25mg, n=170; placebo, n=85) ou de la psilocybine à faible dose dans l’étude COMP006 (25mg, n=284; 10mg, n=142; 1mg, n=142). Une deuxième, puis une troisième prise ont été proposées aux patient·es par la suite, après l’évaluation du critère principal, en cas de réponse insuffisante. Les patient·es inclus·es répondaient aux critères diagnostiques de la TRD conformément à une déclaration de consensus Delphi publiée en 2022,²¹ qui ont également été décrits dans la synthèse des études de l’European Group for the Study of Resistant Depression (GSRD) réalisée par Bartova et Kasper²² et qui sont expliqués en détail dans la déclaration de consensus de l’ÖGPB sur la TRD.²³ Les patient·es traité·es présentaient des épisodes dépressifs multiples, persistants depuis longtemps, et avaient déjà connu plusieurs tentatives thérapeutiques infructueuses.

Dans l’étude COMP005, une réduction moyenne de 4,9 points (IC à 95%: 6,3–3,4) a été observée sur l’échelle de dépression de Montgomery et Åsberg (MADRS) après six semaines, ce qui est significativement supérieur au résultat obtenu dans le groupe sous placebo. Environ 25% des patient·es ont présenté à ce moment une réduction cliniquement significative des symptômes dépressifs, mais seul·es 11patient·esont obtenu une rémission. Une fois le critère principal atteint, une nouvelle prise du traitement a été proposée aux patient·es. À l’issue de ce deuxième traitement, une rémission a pu être obtenue chez 40% supplémentaires des patient·es ayant initialement présenté une réduction cliniquement significative de leurs symptômes. Dans le cadre de l’étude COMP006, une réduction similaire du score MADRS de 7,6 (IC à 95%: 8,8–6,4) et de 6,3 (IC à 95%: 8,0–4,6) a été observée aux doses de 25mg et 10mg au moment de l’évaluation du critère d’évaluation primaire après six semaines et après une administration unique de 25mg de psilocybine ainsi qu’avec une dose de 10 mg de psilocybine. Ces deux dosages se sont révélés nettement plus efficaces que la dose de 1mg de COMP360 administrée au groupe de contrôle. Ces deux études ont montré que la préparation COMP360 était bien tolérée par les patient·es. Les effets secondaires les plus fréquemment signalés étaient les céphalées, les nausées et les hallucinations visuelles dans l’étude COMP005, l’anxiété s’y ajoutant dans l’étude COMP006. Respectivement 88 et 83% des effets secondaires se sont améliorés dans les 24 heures suivant le traitement. Des idées suicidaires sont apparues chez 1% des patient·es; une patiente ayant reçu 1mg de COMP360 a présenté un comportement d’automutilation à caractère suicidaire.

Le biais d’attente est souvent cité comme une limite potentielle des études portant sur la psilocybine. Le Pr Goodwin a présenté à ce sujet une étude récente montrant que les attentes exprimées par les patient·es n’étaient pas liées au résultat du traitement.²⁴

De plus, il a souligné que les effets obtenus dans le cadre du traitement par la psilocybine (Fig.3) étaient des effets pharmacologiques à part entière, ce qui constitue une différence notable par rapport aux études qui examinent l’effet de la psilocybine uniquement dans le contexte d’une «psychothérapie assistée par psychédéliques».^25–27 Ce point de vue a notamment été approfondi par le Pr Dr méd. Siegfried Kasper, ancien président du CINP (2018–2021) et directeur de la Clinique universitaire de psychiatrie et de psychothérapie de Vienne (1993–2019), dans ses contributions au débat. Le Pr Goodwin a également évoqué la possibilité que la préparation COMP360 puisse s’avérer pertinente pour d’autres indications, telles que le PTSD.

Conclusion

Les exposés Keynote du CINP soulignent la nécessité d’une stratification fondée sur les biomarqueurs dans le diagnostic et le traitement des maladies psychiatriques. Grâce à de vastes ensembles de données multimodaux, l’identification précise des maladies psychiatriques et de leurs phénotypes peut ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. Parallèlement, les nouvelles données cliniques sur la psilocybine constituent une piste intéressante pour des études ultérieures sur l’utilisation clinique sûre de cette substance.

Littérature: