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Proteinurie und nephrotisches Syndrom: Therapie
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<p class="article-intro">Insbesondere für den Allgemeininternisten und Hausarzt ist das Wissen über das adäquate Management des nephrotischen Syndroms (NS) und dessen Komplikationen von Bedeutung, um Patienten mit diesem Krankheitsbild in Zusammenarbeit mit dem Nephrologen optimal behandeln zu können.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Um eine adäquate Therapie zu gewährleisten, muss die Ursache des NS von einem Nephrologen abgeklärt werden.</li> <li>Unabhängig von der spezifischen Therapie der Grunderkrankung müssen die Komplikationen des NS adäquat behandelt werden.</li> <li>Zu diesem Zweck ist eine gute Zusammenarbeit zwischen dem Allgemeinarzt und dem behandelnden Nephrologen wichtig.</li> </ul> </div> <h2>Spezifische Therapie der zum NS führenden Erkrankung</h2> <p>Die detaillierte Beschreibung der spezifischen Therapien der einzelnen Erkrankungen überschreitet den Rahmen dieses Artikels. Die Behandlung der primären/ idiopathischen Formen des nephrotischen Syndroms (NS) ist in Tabelle 1 schematisch zusammengestellt. Bei den sekundären Formen sollten primär die zugrunde liegenden pathologischen Prozesse therapiert oder verursachende Medikamente abgesetzt werden.<br /> Neuere Studien legen nahe, dass Rituximab bei Patienten mit membranöser Nephropathie (MN) eine sinnvolle Alternative zur Behandlung mit Endoxan oder Calcineurininhibitoren darstellt, und, was die Nebenwirkungen betrifft, zumindest im Vergleich zu Endoxan, deutlich verträglicher ist.<sup>1, 2</sup> Auch bei den steroidsensiblen Formen der «Minimal Change»-Erkrankung (MCD) oder der primären fokal-segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) mit häufigen Rückfällen oder Steroidabhängigkeit scheint Rituximab eine gute Alternative zu sein, auch wenn bislang nur Beobachtungs- und keine randomisierten und kontrollierten Studien bei Erwachsenen vorliegen.<sup>3, 4</sup><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s72_teil2_tab1.jpg" alt="" width="1467" height="1298" /></p> <h2>Komplikationen des nephrotischen Syndroms und deren Therapie</h2> <p><strong>Ödeme</strong><br /> Die Ätiologie der Ödembildung beim nephrotischen Syndrom ist nicht vollständig geklärt. Es existieren zwei unterschiedliche Entstehungsmodelle. Die «Underfill »-Hypothese, das klassische Erklärungsmodell, besagt, dass die Proteinurie zur Hypalbuminämie und damit zu einem verminderten plasmaonkotischen Druck führt. Der verminderte onkotische Gradient zwischen Intra- und Extravasalraum führt zu einem Flüssigkeitsshift nach extravasal. Neuere Ergebnisse suggerieren eine primär gesteigerte Natrium- und Wasserretention als auslösenden Faktor («Overfill»-Hypothese). Die Volumenexpansion und der erhöhte intravasale hydrostatische Druck führen zur Ödembildung. Die Pathogenese der Ödembildung könnte vom Stadium des NS und der zugrunde liegenden Erkrankung abhängen.<br /> Bei ödematösen Patienten mit kalten Extremitäten, normalem bis niedrigem arteriellem Blutdruck und Tachykardie liegt eher ein «underfilling» vor. Dies ist insbesondere beim Beginn einer RAAS-Blockade und in Kombination mit der diuretischen Therapie zu berücksichtigen, da die Blockierung des RAAS in diesem Setting zu einem akuten Nierenversagen führen kann. Bei Kindern scheint der Mechanismus des «underfilling» vorherrschend zu sein.<sup>5, 6</sup> Bei Patienten mit arterieller Hypertonie, Normokardie und warmen Extremitäten liegt eher ein «overfilling » vor. Die Gefahr eines Nierenversagens unter forcierter diuretischer Therapie und RAAS-Blockade ist hier geringer.<br /> Zur Behandlung der Ödeme muss als eine der wichtigsten Massnahmen eine Salzrestriktion erfolgen (empfohlene NaCl-Zufuhr 4–5g/d). Zudem empfiehlt sich insbesondere bei hyponatriämen Patienten eine Wasserrestriktion.<br /> Zur diuretischen Therapie werden primär Schleifendiuretika eingesetzt. Oral sollte aus unserer Sicht nur Torasemid gegeben werden, da die orale Bioverfügbarkeit von Furosemid schlecht ist und zudem interindividuell stark variiert. Der Gewichtsverlust sollte nicht zu stark forciert werden (ca. 0,5–1kg/d), da es gerade bei Patienten mit «underfilling» zu einer akuten Nierenschädigung (AKI) kommen kann. Zudem sollten regelmässige Laborkontrollen erfolgen, um Elektrolytentgleisungen nicht zu verpassen. Beim NS beobachtet man trotz erhaltener eGFR häufig eine Diuretikaresistenz. Ursache kann eine nicht ausreichende Salz- oder Flüssigkeitsrestriktion sein. Aber auch pharmakokinetische Besonderheiten aufgrund der Hypalbuminämie sind mitursächlich. Deshalb sind trotz normaler Nierenfunktion deutlich höhere Dosen an Schleifendiuretika notwendig. Zudem sollten Schleifendiuretika, insbesondere Furosemid, auf zwei bis drei Gaben täglich verteilt werden. Dies ist notwendig, da die Halbwertszeit von Furosemid nur 2–3h und die von Torasemid 4–6h beträgt und es nach Abfluten des Medikamentes bei Einmalgabe zu einer kompensatorischen Steigerung der Natriumrückresorption kommt.<sup>7</sup> Eine regelmässige Schleifendiuretikagabe resultiert ausserdem in einer Hypertrophie und damit einer vermehrten Natriumrückresorptionskapazität des distalen Tubulus, was den Effekt des Schleifendiuretikums aufhebt. Aus diesem Grund ist es sinnvoll, Schleifendiuretika mit einem Thiazidpräparat zu kombinieren, welches den Natriumchlorid- Cotransporter (NCC) im distalen Tubulus blockiert. Insbesondere bei Hypokaliämie als Folge der Schleifendiuretika- oder Thiazidtherapie ist die zusätzliche Kombination mit einem kaliumsparenden Diuretikum (Spironolacton, Amilorid) sinnvoll («sequenzielle Nephronblockade »). Bei Notwendigkeit eines raschen Wirkungseintrittes oder Resistenz gegenüber oraler Diuretikatherapie sollte die Schleifendiuretikagabe intravenös erfolgen. <br /><br /><strong>Proteinurie</strong><br /> Eine Restriktion der Proteinzufuhr wird nicht empfohlen, da eine Malnutrition vermieden werden sollte (empfohlene Eiweisszufuhr: 0,8–1g/kgKG/d).<br /> Eine dauerhafte Proteinurie >1g/d ist potenziell nephrotoxisch und kann zur anhaltenden Schädigung der Podozyten und Tubuluszellen führen.<sup>8</sup> Die wichtigste Massnahme ist primär, die Grunderkrankung, welche das NS verursacht, zu behandeln. Ist dies nicht möglich oder tritt die Remission der Proteinurie verzögert auf, sollte eine RAAS-Blockade erfolgen. Bei einer MCD, welche oft rasch auf Glukokortikoide anspricht, und insbesondere bei normo- oder hypotensiven Patienten sollte initial keine RAAS-Blockade eingesetzt werden.<sup>9</sup> Bei einer MN und moderater Proteinurie kommt es nicht selten zu Spontanremissionen. Deshalb kann in diesem Fall initial auf eine immunsuppressive Therapie verzichtet und die Proteinurie nur mittels RAAS-Blockade angegangen werden. Erst ab einer persistierenden Proteinurie von >4g/d, Abnahme der Nierenfunktion oder Nichtansprechen auf die RAAS-Blockade sollte bei der MN eine immunsuppressive Therapie erfolgen («High-Risk-Situation»).<sup>10</sup> Wenn keine Kontraindikationen vorliegen, empfiehlt es sich, einen Zielblutdruck von <130/80mmHg anzustreben. Eine doppelte RAAS-Blockade (Kombination von ACE-Hemmer und AT2-Rezeptorantagonist oder Renininhibitor) wird nicht mehr empfohlen, obwohl im Vergleich zur Monotherapie der antiproteinurische Effekt ausgeprägter ist. Bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder kardiovaskulären Komorbiditäten überwiegt jedoch die Gefahr von negativen Effekten (Hyperkaliämie, Hypotonie), sodass auf diese Kombination verzichtet werden sollte.<sup>11, 12</sup> <br /><br /><strong>Thromboembolische Komplikationen</strong><br /> Patienten mit einem NS haben ein erhöhtes Risiko für venöse (VTE) und auch arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE).<sup>13, 14</sup> Die Inzidenz von VTE beträgt je nach Studie bis zu 25 % .<sup>13</sup> Das Risiko scheint mit dem Ausmass der Hypalbuminämie anzusteigen.<sup>15, 16</sup> Bei der MN ist das Risiko für Thrombosen am höchsten und z.B. signifikant höher als bei der FSGS.<sup>17</sup><br /> Das Risiko für ein thromboembolisches Ereignis ist in den ersten drei bis sechs Monaten nach Diagnosestellung am höchsten. Ein signifikanter Anteil der Thrombosen bei nephrotischen Patienten tritt jedoch schon vor Diagnosestellung auf.<sup>18</sup> Am häufigsten sind venöse Thrombosen der unteren Extremität und Lungenarterienembolien. Aber auch die Nierenvenen, die Pfortader oder sogar zerebrale Gefässe können involviert sein. Bei akuten Flankenschmerzen und neu aufgetretener Hämaturie oder akuter Verschlechterung der Nierenfunktion sollte eine Nierenvenenthrombose gesucht werden.<br /> Die Bestimmung der D-Dimere ist bezüglich der Diagnose von venösen Thromboembolien beim NS meist nicht hilfreich, da sie bei Patienten mit NS fast immer erhöht sind.<sup>19</sup> Es sollte daher direkt eine Bildgebung (Ultraschall, Computertomografie, Ventilations-Perfusionsszintigrafie bei signifikanter Niereninsuffizienz) stattfinden. Ein Screening bei asymptomatischen Patienten wird nicht empfohlen. Patienten mit diagnostizierter VTE sollten therapeutisch antikoaguliert werden. Die Antikoagulation sollte bei Fehlen von Kontraindikationen für 3–6 Monate nach Erreichen einer Remission des NS fortgesetzt werden. Nach initialer Überlappung mit niedermolekularem oder unfraktioniertem Heparin wird typischerweise mit einem Vitamin-K-Antagonisten antikoaguliert. Einige Patienten haben aufgrund niedriger Antithrombinspiegel eine Teilresistenz gegen Heparin. Hinsichtlich der Nicht-Vitamin-K-antagonisierenden oralen Antikoagulanzien (NOAK) liegen bei NS keine aussagekräftigen Studien vor. Dies trifft prinzipiell jedoch auch für die bisher eingesetzten Vitamin-K-Antagonisten zu. Einige NOAK (Rivaroxaban, Apixaban) zeichnen sich zum Teil durch eine hohe Plasmaproteinbindung aus.<sup>20</sup> Ob dies bei stark hypalbuminämen Patienten ein Problem darstellt, ist noch unklar. Auch Phenprocoumon weist eine Plasmaproteinbindung von >99 % auf und der üblicherweise angestrebte therapeutische Bereich ist bei Patienten mit NS ebenfalls nicht durch Studien validiert.<br /> Wann eine prophylaktische Antikoagulation erfolgen soll und in welcher Form, wird kontrovers diskutiert. Hinsichtlich der Indikationsstellung muss eine Risikoabwägung erfolgen. Einerseits sollten klinische Faktoren erhoben werden, welche das Thromboserisiko erhöhen. Andererseits muss das Blutungsrisiko abgeschätzt werden. Hierfür kann z.B. der HAS-BLEDScore verwendet werden. Die KDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes)- Expertengruppe empfiehlt eine Antikoagulation in prophylaktischer Dosierung bei Patienten mit NS und Vorliegen von Risikofaktoren für Thromboembolien. Eine Antikoagulation in therapeutischer Dosierung sollte ausser bei Patienten mit VTE (s.o.) bei Personen mit niedrigem Serumalbumin (<20–25g/l), niedrigem bis moderatem Blutungsrisiko und Vorliegen von einem der folgenden Risikofaktoren erwogen werden: Proteinurie >10g/d, BMI >35kg/m<sup>2</sup>, positive Familienanamnese für Thromboembolie mit genetisch nachgewiesenem Defekt, Herzinsuffizienz NYHA III–IV, orthopädische oder abdominalchirurgische Eingriffe, prolongierte Immobilisierung.<sup>10</sup> Eine Studie aus England evaluierte bei Patienten mit primärer MN, FSGS und MCD einen eigens entwickelten Algorithmus, welcher sich am Serum- Albumin orientiert (Abb. 1).<sup>21</sup> Von 143 Patienten, die nach diesem Schema behandelt wurden, entwickelten nur zwei eine VTE. Die zwei VTE wurden in der ersten Woche der Antikoagulationstherapie diagnostiziert und lagen höchstwahrscheinlich bereits bei Beginn der Antikoagulationstherapie vor. Auch wenn die Studie retrospektiv war, nur bei einer mässigen Anzahl von Patienten und ohne Kontrollgruppe durchgeführt wurde, ist die Strategie aus unserer Sicht vielversprechend.<br /> Wenn verantwortbar, sollte erst nach einer Nierenbiopsie mit der AK begonnen werden. Fluktuationen des Serumalbumins können bei Patienten mit NS aufgrund der Plasmaproteinbindung von Vitamin-K-Antagonisten zu Schwankungen des gerinnungshemmenden Effekts führen, weshalb die INR (Ziel 2–3) in diesem Fall engmaschig überwacht werden sollte.<sup>10</sup></p> <div> <h2><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s72_teil2_abb1.jpg" alt="" width="1423" height="925" /></h2> <h2>Dyslipidämie</h2> Beim NS finden sich eine Hypercholesterinämie mit erhöhtem Gesamt- sowie LDL-Cholesterin und oft auch eine Hypertriglyzeridämie. Das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit NS ist vermutlich auch deshalb deutlich erhöht.<sup>22, 23</sup> Obwohl die Pathogenese immer besser verstanden wird, existieren bei Patienten mit NS bislang keine Studien zur Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte durch Statine. Trotzdem wird eine Statinbehandlung empfohlen, da sie im Allgemeinen auch gut vertragen wird. Erreicht man durch die Therapie der Grunderkrankung eine Remission des NS, verbessert sich auch die Dyslipidämie. Aufgrund des raschen Ansprechens auf Steroide wird bei Patienten mit MCD initial keine Statintherapie empfohlen.<sup>10</sup> Bei Kombination von Statinen mit Calcineurininhibitoren ist das Risiko für das Auftreten einer Myopathie erhöht, weshalb die Kreatinkinase kontrolliert werden sollte. Bei Statinunverträglichkeit können Ezetimib oder ein PCSK9-Inhibitor eingesetzt werden.<sup>23</sup><br /><br /> <strong>Infektrisiko</strong><br /> Patienten mit NS weisen ein deutlich erhöhtes Infektrisiko auf.<sup>24</sup> Der Verlust von Immunglobulinen und Komplementfaktoren über den Urin ist vermutlich eine Ursache für das erhöhte Risiko. Auch die zelluläre Immunität erscheint beeinträchtigt. Zudem kann die Behandlung mit hoch dosierten Steroiden oder Immunsuppressiva dazu beitragen. Bei Erwachsenen existieren keine Daten über die Effizienz präventiver Massnahmen wie Antibiotikaprophylaxe oder intravenöse Immunglobuline (IVIG). Empfohlen werden eine Pneumokokken- sowie die saisonale Grippeimpfung.<sup>25</sup> Bei wiederholten Infekten und Gesamt-IgG <6g/l kann eine monatliche IVIG-Gabe durchgeführt werden mit dem Ziel, einen Serum-IgG-Spiegel von >6g/l zu erreichen.<sup>24</sup> Die Impfung mit Lebendvakzinen ist bei immunsupprimierten Patienten kontraindiziert. Bei Prednisondosen <20mg/d oder frühestens 1–3 Monate nach Sistieren von Calcineurininhibitoren oder Cyclophosphamid können Lebendimpfstoffe wieder verabreicht werden.<br /> Neben bakteriellen können auch virale Infekte ein Problem sein. Bei immunsupprimierten Patienten ohne Antikörper gegen das Varizella-zoster-Virus muss nach Kontakt mit einer erkrankten Person eine Postexpositionsprophylaxe mit Varizella-zoster-Immunglobulin durchgeführt werden. Bei typischen Hautmanifestationen sollte rasch eine antivirale Behandlung mit Aciclovir erfolgen.<sup>10</sup> Bei Kombinationstherapie mit Kortikosteroiden (Prednisondosis >20mg/d) und Immunsuppressiva wie Calcineurininhibitoren oder Cyclophosphamid empfiehlt sich eine Pneumocystis-jirovecii- Prophylaxe mit Sulfamethoxazol/Trimethoprim.<br /><br /> <strong>Akutes Nierenversagen</strong><br /> Das NS kann sich in seltenen Fällen mit einem akuten Nierenversagen manifestieren.<sup>26</sup> Ein akutes Nierenversagen kann aber auch im Verlauf, z.B. nach massivem Einsatz von Diuretika, NSAR und/oder RAAS-Blockade oder Nierenvenenthrombose, auftreten. Wie üblich sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. In manchen Fällen ist auch eine vorübergehende Dialysebehandlung notwendig.<br /><br /> <strong>Vitamin-D-Mangel</strong><br /> Patienten mit nephrotischem Syndrom und/oder eingeschränkter Nierenfunktion haben häufig einen Vitamin-D-Mangel (renaler Verlust von Vitamin-D-bindendem Protein). Eine Therapie mit Steroiden kann zusätzlich eine Osteoporose begünstigen. Deshalb wird die Substitution mit Cholecalciferol empfohlen. Bei inadäquater Zufuhr sollte auch Kalzium substituiert werden. <p><br /><br /> Lesen sie auch: <a href="1000000334">Proteinurie und nephrotisches Syndrom: Definition, Ursachen und Diagnostik</a></p> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Dahan K et al.: Rituximab for severe membranous nephropathy: a 6-month trial with extended follow-up. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 348-58 <strong>2</strong> van den Brand J et al.: Safety of rituximab compared with steroids and cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 2729-37 <strong>3</strong> Munyentwali H et al.: Rituximab is an efficient and safe treatment in adults with steroid-dependent minimal change disease. Kidney Int 2013; 83: 511-6 <strong>4</strong> Ruggenenti P et al.: Rituximab in s teroid- dependent or frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 850-63 <strong>5</strong> Siddall EC, Radhakrishnan J: The pathophysiology of edema formation in the nephrotic syndrome. Kidney Int 2012; 82: 635-42 <strong>6</strong> Svenningsen P et al.: Physiological regulation of epithelial sodium channel by proteolysis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011; 20: 529-33 <strong>7</strong> Brater DC: Update in diuretic therapy: clinical pharmacology. Semin Nephrol 2011; 31: 483-94 <strong>8</strong> Zoja C et al.: Progression of renal injury toward interstitial inflammation and glomerular sclerosis is dependent on abnormal protein filtration. Nephrol Dial Transplant 2015; 30: 706-12 <strong>9</strong> Yalavarthy R et al.: Acute kidney injury complicating minimal change disease: the case for careful use of diuretics and angiotensin- converting enzyme inhibitors. Nephrology 2007; 12: 529-31 <strong>10</strong> Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group: KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2012; 2: 139-274 <strong>11</strong> Mann JF et al.: Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372: 547- 53<strong> 12</strong> Parving HH et al.: Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012; 367: 2204-13<strong> 13</strong> Kerlin BA et al.: Epidemiology and pathophysiology of nephrotic syndrome-associated thromboembolic disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 513-20 <strong>14</strong> Mahmoodi BK et al.: High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome: results from a large retrospective cohort study. Circulation 2008; 117: 224-30 <strong>15</strong> Lionaki S et al.: Venous thromboembolism in patients with membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 43- 51<strong> 16</strong> Gyamlani G et al.: Association of serum albumin level and venous thromboembolic events in a large cohort of patients with nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2017; 32: 157-64<strong> 17</strong> Barbour SJ et al.: Disease-specific risk of venous thromboembolic events is increased in idiopathic glomerulonephritis. Kidney Int 2012; 81: 190-5<strong> 18</strong> Rankin AJ et al.: Venous thromboembolism in primary nephrotic syndrome - is the risk high enough to justify prophylactic anticoagulation? Nephron 2017; 135: 39-45<strong> 19</strong> Sexton DJ et al.: Serum D-dimer concentrations in nephrotic syndrome track with albuminuria, not estimated glomerular filtration rate. Am J Nephrol 2012; 36: 554-60 <strong>20</strong> Steffel J et al.: The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018; 39: 1330-93 <strong>21</strong> Medjeral-Thomas N et al.: Retrospective analysis of a novel regimen for the prevention of venous thromboembolism in nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 478-83<strong> 22</strong> Wheeler DC, Bernard DB: Lipid abnormalities in the nephrotic syndrome: causes, consequences, and treatment. Am J Kidney Dis 1994; 23: 331-46 <strong>23</strong> Agrawal S et al.: Dyslipidaemia in nephrotic syndrome: mechanisms and treatment. Nat Rev Nephrol 2017; 14: 70<strong> 24</strong> Ogi M et al.: Risk factors for infection and immunoglobulin replacement therapy in adult nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1994; 24: 427- 36 <strong>25</strong> Charlesworth JA et al.: Adult nephrotic syndrome: non-specific strategies for treatment. Nephrology 2008; 13: 45-50<strong> 26</strong> Waldman M et al.: Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 445-53</p>
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