Hot Topics und Updates 2018

Leading Opinions

07.03.2019

Am 6. und 7. Dezember 2018 hat die SGN-SSN zu ihrer Jahrestagung nach Interlaken eingeladen. Das umfangreiche Programm deckte aktuelle wissenschaftliche Arbeiten in allen Bereichen der Nephrologie ab. Besonders interessant waren die von Prof. Dr. med. Sophie de Seigneux (Genf), Prof. Dr. med. Stefan Schaub (Basel) und PD Dr. med. Grégoire Wuerzner (Lausanne) vorgetragenen «Hot Topics». <hr /> <h2>Bedeutung des Zellstoffwechsels bei Nierenkrankheiten</h2> Das Thema des Vortrages von Prof. Dr. med. Sophie de Seigneux waren neue Erkenntnisse in der Grundlagenforschung zur Niere. Bereits 2015 hatten Kang et al. festgestellt, dass es bei der chronischen Niereninsuffizienz (CKD) zu einer Veränderung des Nierenstoffwechsels kommt: Die Fettsäureoxidation lässt nach, was zur Ablagerung von intrazellulären Lipiden und einem Mangel an ATP führt. Die Folgen sind Zelltod und zunehmende Fibrosierung des Nierengewebes. Konnte die Fettsäureoxidation wieder angekurbelt werden, wurde auch die Fibrosierung aufgehalten.1 Bei einer akuten Nierenschädigung (AKI) können sich die Tubuluszellen wieder regenerieren, doch dies gelingt nicht allen, manche atrophieren auch. Ursache dafür ist eine persistierende Glykolyse.2 «Dies zeigt, dass der Zellmetabolismus eine wichtige Rolle bei der Fibrosierung des Nierengewebes spielt», so de Seigneux. Aktuelle Untersuchungen identifizierten das Koenzym Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+/NADH) als ein Schlüsselmolekül für die AKI. Normalerweise wird NAD+ aus Tryptophan synthetisiert. Es gibt jedoch einen zweiten Signalweg, wo es aus Nikotinamid (NAM) synthetisiert wird. Die De-novo-Synthese aus NAM wird von dem Enzym Chinolinat-Phosphoribosyltransferase (QPRT) gesteuert. Im Tiermodell einer AKI sank das NAD+ in der Niere ab, während Chinolinat anstieg und QPRT abnahm. Daraufhin wurde in einer kleinen placebokontrollierten Phase- I-Studie NAM oral verabreicht. Es führte zu einer dosisabhängigen Zunahme von zirkulierenden NAD+-Metaboliten.3 Eine Arbeitsgruppe aus der Schweiz um Elena Katsyuba konnte zeigen, dass die NAD+-de-novo-Synthese durch die Decarboxylase ACMSD limitiert wird. Das Enzym findet sich vorwiegend in der Niere und der Leber. Durch die Hemmung von ACMSD nimmt die NAD+-Synthese zu und in der Folge auch die Mitochondrienfunktion. Die Wissenschaftler gehen davon aus, dass die ACMSD-Inhibition das Nierengewebe bei akuten Schädigungen schützen kann.4 <h2>Bluthochdruck und Niere</h2> PD Dr. med. Grégoire Wuerzner gab einen Überblick über die Themen Bluthochdruck, Hydrochlorothiazid, Nephrolithiasis und Intensivmedizin bei Nierenkrankheiten. Nach dem Diabetes mellitus ist der Bluthochdruck die zweithäufigste Ursache für die chronische Niereninsuffizienz.5 In den 2018 aktualisierten Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Society of Hypertension (ESH) gehört daher auch die Untersuchung auf Nierenschäden zu den klinischen Untersuchungen von Hypertoniepatienten. Dies bezeichnete Wuerzner als grossen Erfolg. «Enttäuschend ist hingegen, dass bei den Empfehlungen für den Zielblutdruck, der laut Leitlinien unter 140/90 mmHg liegen sollte, nicht zwischen Patienten, die bereits eine Proteinurie haben, und solchen ohne Proteinurie unterschieden wird», sagte er.5 Ältere Studien hatten gezeigt, dass bei Patienten mit einer Proteinurie das Risiko für das Fortschreiten der CKD anstieg, wenn der systolische Blutdruck < 110 mmHg oder >130 mmHg lag.6 Wie hoch der Blutdruck bei CKD-Patienten tatsächlich sein sollte, sei bislang noch nicht geklärt, da die Studienlage nicht ausreiche, so Wuerzner. Deshalb plädierte er für mehr Outcome- Studien, um den optimalen systolischen Blutdruck bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten und unterschiedlichen Komorbiditäten wie CKD und Diabetes zu ermitteln. Renale Denervation Eine wirkungsvolle Methode, den Bluthochdruck zu senken, ist die renale Denervation. Wuerzner präsentierte aktuelle Ergebnisse der Proof-of-Concept-Studie SPYRAL HTN-OFF MED. Eingeschlossen waren Patienten mit einem systolischen Blutdruck zwischen 150 und 180 mmHg und einem diastolischen Blutdruck von mindestens 90 mmHg, die entweder nicht behandelt wurden oder die Therapie beendet hatten. Bei ihnen wurde im Rahmen einer renalen Angiografie entweder eine Denervation oder lediglich eine Kontrolluntersuchung vorgenommen. Primärer Endpunkt war die Veränderung des systolischen 24-Stunden-Blutdrucks innerhalb von drei Monaten nach dem Eingriff. Während dieser Zeit durften die Patienten keine blutdrucksenkenden Medikamente einnehmen. Bereits 2017 wurde die erste Interimsanalyse veröffentlicht: Nach drei Monaten waren die 24-Stunden-Werte der Interventionsgruppe im Vergleich zum Ausgangswert signifikant gesunken: der systolische Blutdruck im Median um 5,5 mmHg (p = 0,0031), der diastolische Blutdruck um 4,8 mmHg (p < 0,0001). In der Kontrollgruppe blieben die Werte dagegen nahezu gleich.7 Dieses Ergebnis hielt auch nach sechs Monaten an: Im Vergleich zum Ausgangswert war der systolische Blutdruck im Median um 7,0 mmHg gesunken (p = 0,0059), der diastolische um 4,3 mmHg (p = 0,0174).8 <h2>Krebsrisiko durch Hydrochlorothiazid</h2> Hydrochlorothiazid ist eines der am häufigsten eingesetzten Diuretika und Antihypertensiva. Eine seiner Nebenwirkungen ist, dass es photosensibilisierend wirkt, weshalb es mit dem Entstehen von Krebs an den Lippen in Zusammenhang gebracht wurde. Eine dänische Studie hat nun anhand der Daten von mehr als 71 000 Patienten aus nationalen Registern untersucht, ob die Einnahme von Hydrochlorothiazid das Risiko für nicht melanozytären Hautkrebs insgesamt erhöht. Es zeigte sich, dass grosse Mengen der Substanz (kumulative Dosis ≥ 50 000 mg) mit einem gesteigerten Risiko für Basalzellkarzinome (OR: 1,29) und Plattenepithelkarzinome der Haut (OR: 3,98) verbunden waren. Die Risikosteigerung war dosisabhängig und am höchsten bei kumulativen Dosen > 200 000 mg (OR: 1,54 bzw. 7,38 für Basalzellkarzinome bzw. Plattenepithelkarzinome). Einschränkend halten die Autoren fest, dass keine Daten zur Sonneneinstrahlung erhoben werden konnten.9 Nephrolithiasis Alpha-Rezeptorblocker wie Tamsulosin werden bei symptomatischen Harnsteinen häufig eingesetzt, um den Abgang der Steine zu erleichtern. In einer doppelblinden placebokontrollierten Studie wurden mehr als 500 Patienten mit Harnsteinen < 9 mm Durchmesser (im Durchschnitt 3,8 mm) randomisiert. Sie wurden 28 Tage lang entweder mit Tamsulosin oder Placebo behandelt und dann 90 Tage nachbeobachtet. Hinsichtlich des primären Endpunkts «Steinabgang nach 28 Tagen» unterschieden sich beide Gruppen nicht. Die Rate in der Tamsulosingruppe lag bei 50 %, in der Placebogruppe bei 47 % (p = 0,6). Auch bei sekundären Endpunkten, unter anderem Zeit bis zum Steinabgang, Bedarf an Schmerzmitteln, chirurgische Steinentfernung etc., unterschieden sich die Gruppen nicht signifikant. Aufgrund dieser Ergebnisse sehen die Autoren keinen Sinn in der Gabe von Tamsulosin bei Harnsteinen von < 9 mm Durchmesser und empfehlen die gängigen Leitlinien dahingehend zu überarbeiten.10 Bikarbonat in der Intensivmedizin Schliesslich widmete sich Wuerzner noch einer Studie zur Therapie der metabolischen Azidose mit Bikarbonatinfusionen und stellte die BICAR-ICU-Studie vor. Eingeschlossen waren rund 390 Patienten mit schwerer Azidose (pH ≤ 7,20, PaCO2 ≤ 45 mmHg, Bikarbonat ≤ 20 mmol/l) und einem «Sequential Organ Failure Assessment»(SOFA‑)Score von ≥ 4 oder einer Hyperlaktatämie von ≥ 2 mmol/l, die auf einer Intensivstation behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 4,2 %ige Natriumbikarbonat-Infusionen (Ziel-pHWert > 7,30) oder kein Bikarbonat. Primärer kombinierter Endpunkt waren Todesfälle jeglicher Ursache innerhalb von 28 Tagen oder das Auftreten von Organversagen bis zum siebten Tag. Beide Gruppen unterschieden sich bezüglich des primären Endpunkts nicht signifikant. Die Subgruppenanalyse konnte für Patienten mit akutem Nierenversagen (AKIN-Stadium 2 oder 3) jedoch einen signifikanten Überlebensvorteil nach 28 Tagen durch die Bikarbonatgabe nachweisen. Allerdings kam es in der Bikarbonatgruppe häufiger zu metabolischen Alkalosen, Hypernatriämien und Hyperkalzämien, jedoch ohne lebensbedrohliche Komplikationen.11 <h2>Entwicklungen in der Transplantationsmedizin</h2> Prof. Dr. med. Stefan Schaub berichtete zunächst über HLA-Mismatches, Eplets und den PIRCHE-II-Score. Die Immunreaktion gegen HLA-Antigene ist ein wichtiger Auslöser für Abstossungsreaktionen bei Transplantationen. Daher werden die HLA-Antigene des Spenders und des Empfängers verglichen, um das Risiko für eine Transplantatabstossung zu beurteilen. Doch nicht jeder sogenannte Mismatch (fehlende Übereinstimmung) sei klinisch relevant, erklärte Schaub. Eine genauere Risikoabschätzung erlauben die sogenannten Eplets, immunogene Regionen auf den HLA-Molekülen, die von HLA-Antikörpern eines Organempfängers leicht erkannt werden. Der Eplet-Mismatch beschreibt, wie viele unterschiedliche HLA-Oberflächenantigene von einem Antikörper entdeckt werden können.12 Kanadische Wissenschaftler konnten nachweisen, dass die Zahl der Eplet-Mismatches mit der Bildung von de-novo-spenderspezifischen Antikörpern (DSA) korrelierte.13 HLA-Moleküle des Spenders können ausserdem von antigenpräsentierenden Zellen des Empfängers wie B-Zellen oder Makrophagen gebunden und den T-Zellen des Empfängers präsentiert werden. Dies kann ebenfalls zu einer starken Immunantwort gegen das Spenderorgan führen. Das Instrument für die Risikoabschätzung in diesem Fall ist der PIRCHE-Score («Predicted Indirectly Recognizable HLA Epitopes »), der angibt, wie viele fremde HLAPeptide den T-Zellen des Empfängers präsentiert werden. Ein erhöhter PIRCHE-IIScore hat einen hohen Vorhersagewert für die Bildung von De-novo-DSA – und dies unabhängig von Antigen-Mismatches.14 «Eplets und PIRCHE II sind vielversprechende neue Instrumente für die Risikostratifizierung einer Transplantatabstossung, allerdings ist ihr volles Potenzial noch nicht entwickelt», so Schaub. Therapie der chronischen Antikörpervermittelten Abstossung Schaub stellte zwei randomisierte Studien zur Behandlung der chronischen Antikörper-vermittelten Abstossung (ABMR) vor, die 2018 veröffentlicht wurden. In die erste wurden 25 Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener ABMR, vorhandenen HLA-DSA und einer eGFR < 20 ml/min eingeschlossen. Sie wurden entweder mit intravenös verabreichten Immunglobulinen (IVIG) plus Rituximab oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war die Veränderung der eGFR nach einem Jahr, zu den sekundären Endpunkten gehörte unter anderem die Veränderung der HLA-DSA. Nach einem Jahr zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Autoren zogen das Fazit, dass IVIG plus Rituximab bei diesen Patienten keinen Effekt, allerdings auch keine Nebenwirkungen haben.15 Die zweite Studie kam hinsichtlich der Wirkung zu einem ähnlichen Ergebnis. Die Einschlusskriterien waren identisch mit der zuvor zitierten Studie. Eingeschlossen waren 44 Patienten, die entweder mit zwei Zyklen Bortezomib oder Placebo behandelt wurden. Primärer Endpunkt war wieder die Veränderung der eGFR, zu den sekundären Endpunkten gehörten ebenfalls die Entwicklung der HLA-DSA sowie histologische Veränderungen in den Biopsaten nach 24 Monaten. Auch in dieser Studie zeigte die Therapie keine Wirkung, ging jedoch mit gastrointestinalen und hämatologischen Nebenwirkungen einher.16 Schaubs Fazit lautete daher, dass eine chronische ABMR nicht aufgehalten werden kann, daher sei es notwendig, sie durch ein optimales Management der Patienten zu vermeiden. Dazu gehöre, immer wieder die Adhärenz der Patienten zu prüfen und die Immunsuppression optimal zu gestalten. Keinesfalls sollte den Patienten durch nutzlose Therapien Schaden zugefügt werden, betonte er. Bei einer aktiven ABMR mit noch funktionsfähigem Transplantat könne die Gabe von Antithymoglobulin (ATG) erwogen werden. Quelle: 50. Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Nephrologie (SGN-SSN), 6.–7. Dezember 2018, Interlaken <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Kang HM et al.: Defective fatty acid oxidation in renal tubular epithelial cells has a key role in kidney fibrosis development. Nat Med 2015; 21: 37-46 2 Lan R et al.: Mitochondrial pathology and glycolytic shift during proximal tubule atrophy after ischemic AKI. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 3356-67 3 Poyan Mehr A et al.: De novo NAD+ biosynthetic impairment in acute kidney injury in humans. Nat Med 2018; 24: 1351-9 4 Katsyuba E et al.: De novo NAD+ synthesis enhances mitochondrial function and improves health. Nature 2018; 563: 354-9 5 Williams B et al.: 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; 39: 3021-104 6 Jafar TH et al.: Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 139: 244-52 7 Townsend RR et al.: Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial. Lancet 2017; 390: 2160-70 8 Kandzari DE et al.: Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs: 6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-of-concept randomised trial. Lancet 2018; 391: 2346-55 9 Pedersen SA et al.: Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: a nationwide case-control study from Denmark. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 673-81 10 Meltzer AC et al.: Effect of tamsulosin on passage of symptomatic ureteral stones: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2018; 178: 1051-7 11 Jaber S et al.: Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic acidaemia in the intensive care unit (BICAR-ICU): a multicentre, open-label, randomised controlled, phase 3 trial. Lancet 2018; 392: 31-40 12 Duquesnoy RJ: Human leukocyte antigen epitope antigenicity and immunogenicity. Curr Opin Organ Transplant 2014; 19: 428-35 13 Wiebe C et al.: Class II eplet mismatch modulates tacrolimus trough levels required to prevent donor- specific antibody development. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 3353-62 14 Lachmann N et al.: Donor-recipient matching based on predicted indirectly recognizable HLA epitopes independently predicts the incidence of de novo donor-specific HLA antibodies following renal transplantation. Am J Transplant 2017; 17: 3076-86 15 Moreso F et al.: Treatment of chronic antibody mediated rejection with intravenous immunoglobulins and rituximab: a multicenter, prospective, randomized, double-blind clinical trial. Am J Transplant 2018; 18: 927-35 16 Eskandary F et al.: A randomized trial of bortezomib in late antibody-mediated kidney transplant rejection. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 591-605 </div>

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