UEG Week 2025: actualités en hépatologie

Dans l’indication de la maladie hépatique stéatosique ou de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, beaucoup de tentatives de traitement ont échoué pendant de nombreuses années. Des traitements efficaces sont disponibles depuis peu, pour la première fois. Les substances du groupe des agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA) ainsi que l’agoniste sélectif du récepteur de l’hormone thyroïdienne bêta resmetirom se sont révélés efficaces.

Le diagnostic présumé d’une maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) est simple: si une stéatose hépatique est constatée par imagerie, généralement par échographie ou biopsie, et s’il existe des facteurs de risque cardiométabolique, mais aucune consommation accrue d’alcool, on peut supposer qu’il s’agit d’une MASLD. Si une inflammation et éventuellement une fibrose s’ajoutent à cela, on parle de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). Le Pr Herbert Tilg de la Clinique universitaire d’Innsbruck a expliqué que la maladie reste au stade de stéatose avec tout au plus un risque minime de progression chez 80% des personnes concernées. Cependant, il existe une MASH associée à un risque considérable de progression vers la cirrhose et la décompensation, ainsi qu’à une incidence accrue de cancer du foie dans 20% des cas. Dans ce groupe de patient·es, la mortalité est significativement plus élevée, les causes de décès d’origine cardiovasculaire jouant le rôle le plus important. C’est pourquoi il existe un besoin considérable de traitements efficaces, a déclaré H.Tilg. Il a ensuite ajouté qu’on ne comprend toujours pas tout à fait pourquoi la majorité des personnes concernées restent atteintes de MASLD, alors qu’une partie d’entre elles développent une MASH. Des signaux extra-hépatiques, provenant entre autres des tissu adipeux, mais aussi des métabolites bactériens issus du microbiote intestinal, semblent jouer un rôle important.¹

Les bactéries sont-elles impliquées dans le développement de la stéatohépatite?

La MASH était largement considérée comme une inflammation stérile du foie jusqu’à maintenant, selon H. Tilg. Cependant, la question de savoir si les bactéries présentes dans le foie peuvent également jouer un rôle dans le développement de la MASH fait actuellement l’objet d’intenses débats. De l’ADN bactérien est du moins souvent retrouvé dans le foie des patient·es atteint·es de MASH. Il reste à déterminer si des bactéries entières et vivantes sont également impliquées. «Il est possible que le dogme de l’inflammation stérile soit remis en question à l’avenir», a-t-il souligné. Les lipides sont également impliqués. Le cholestérol libre du foie est un moteur de l’inflammation, tout comme les sphingolipides. Dans les modèles précliniques, le fructose induit également le développement de la MASH, de la fibrose et du carcinome hépatocellulaire (CHC). Les données cliniques suggèrent un effet pro-inflammatoire du fructose.² En revanche, la perte de poids a un effet anti-inflammatoire significatif, médié par la baisse des taux d’interleukine-1β.³

Le système immunitaire adaptatif est également impliqué. La présence de lymphocytes T auto-agressifs dans le foie a en effet été mise en évidence dans la MASH.⁴ L’inflammation systémique joue aussi un rôle important. H. Tilg a attiré l’attention sur un travail qui a identifié la CRP comme un biomarqueur plus significatif d’un risque cardiovasculaire futur par rapport au C-LDL. Cela vaut aussi pour la population atteinte de MASH, étant donné qu’elle est en majorité composée de patient·es en surpoids et souffrant d’une inflammation systémique. Concernant le foie, l’inflammation systémique est également pertinente en termes de risque de cancer.⁵

Les données des études actuelles suggèrent qu’il existe au moins deux phénotypes différents de MASLD/MASH: l’un avec un risque hépatique primaire et l’autre dans lequel la morbidité systémique et, en fin de compte, la mortalité cardiovasculaire sont les plus importantes. Cela pourrait devenir pertinent pour le traitement dans quelques années, selon lui.⁶

Resmetirom

La recherche de traitements efficaces dans la MASH a longtemps été frustrante. En août 2025, l’agoniste sélectif du récepteur de l’hormone thyroïdienne bêta (THR-β) resmetirom a été autorisé dans l’UE dans le traitement de la MASH avec fibrose hépatique. On observe dans cette maladie une inactivation de la T4 libre, ce qui entraîne un déficit en T3 libre active et, par conséquent, une régulation à la baisse de THR-β. En outre, la fonction mitochondriale et la β-oxydation des acides gras sont perturbées, ce qui favorise la fibrose hépatique.

Dans une étude de phase III menée sur près de 1000 patient·es, une réduction du NAFLD Activity Score (NAS) d’au moins deux points a été constatée chez 25,9% des patient·es recevant 80mg de resmetirom et chez 29,9% des patient·es recevant 100mg sur une période de 52 semaines, sans aggravation de la fibrose (Fig.1A). Une amélioration de la fibrose sans aggravation du NAS a été obtenue chez 24,2% (80mg) et 25,9% (100mg) des patient·es (Fig.1B). Le resmetirom s’est révélé significativement supérieur au placebo. De plus, une réduction significative du C-LDL a été observée dans les groupes sous traitement actif à la semaine 24 (Fig.1C).⁷ «Nous commençons à comprendre l’importance de la thyroïde pour le foie», a déclaré H. Tilg.

Fig.1: Résultats de l’étude de phase II portant sur le resmetirom dans la MASH. A: Réduction du NAFLD Activity Score (NAS) d’au moins deux points sans aggravation de la fibrose à la semaine 52. B: Amélioration de la fibrose sans aggravation du NAS à la semaine 52. C: Variation en pourcentage du C-LDL à la semaine 24 (modifiée selon Harrison SA et al. 2024)⁷

Les GLP-1-RA réduisent la stéatose et l’inflammation

Les GLP-1-RA constituent un groupe de substances utilisées depuis longtemps dans la pratique clinique et qui ont également fait leurs preuves dans la MASLD/MASH. Par exemple, le sémaglutide a permis d’obtenir une guérison de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose chez 62,9% d’une cohorte de patient·es atteint·es de MASH (placebo: 34,3%); la fibrose s’est améliorée sous sémaglutide chez plus d’un tiers des patient·es. L’Enhanced Liver Fibrosis Score et l’élasticité hépatique se sont également améliorés. «Le sémaglutide a donc fait tout ce que nous attendons d’un médicament efficace dans cette indication», a déclaré H. Tilg. De nombreux paramètres métaboliques, tels que l’HbA_1c et la CRP, ainsi que la pression artérielle se sont en outre améliorés.⁸

Des résultats similaires ont été démontrés dans une étude de phase II portant sur l’incrétinomimétique à double action tirzépatide. Les résultats d’une étude de phase III sont attendus.⁹ Le double agoniste des récepteurs du GLP-1/glucagon a été examiné dans une étude de phase II dans l'indication MASH, également avec de bons résultats.¹⁰ Selon H. Tilg, ces derniers sont remarquables dans la mesure où il n’y a aucun récepteur du GLP-1 dans le foie. Il a cependant été démontré que les GLP-1-RA influencent à la fois les voies de la fibrose et de l’inflammation.¹¹ Cela serait dû à des effets pléiotropes sur différents systèmes d’organes et peut-être aussi sur les lymphocytes T, et renforcerait l’importance des signaux extra-hépatiques dans le développement de la MASLD ainsi que de la MASH.¹²

H. Tilg considère une étude portant sur l’oligonucléotide antisens inhibiteur de la DGAT-2 ION224 comme particulièrement pertinente. Celui-ci bloque efficacement la synthèse des triglycérides et a entraîné une amélioration significative de la MASH ainsi que de la fibrose et de l’élasticité hépatiques. «Cette étude confirme la notion de lipotoxicité. C’est la première qui met en évidence le fait que la toxicité des lipides a un impact important sur le foie», a-t-il souligné.¹³