Tumeurs thoraciques – les développements se poursuivent

L’introduction de l’immunothérapie dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules a considérablement amélioré le pronostic des personnes concernées. Selon des études récentes, des options de traitement plus efficaces sont enfin disponibles pour les patients atteints de mésothéliome grâce aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires. De plus en plus, cependant, la question qui se pose aujourd’hui est de savoir comment combiner au mieux les immunothérapies avec d’autres modalités de traitement, comme par exemple la radiothérapie.

Des analyses menées sur un modèle murin de mélanome ont mis en évidence le fait que la combinaison de la radiothérapie et de l’immunothérapie (anti-CTLA-4 plus anti-PD-L1/PD-1) est tout à fait prometteuse, puisqu’un taux de réponse nettement plus élevé a été obtenu qu’avec les deux modalités de traitement seules.¹ Le Prof. Dr méd. Matthias Guckenberger, de Zurich, a présenté l’état actuel des preuves scientifiques sur l’utilisation combinée de la radiothérapie et de l’immunothérapie aux différents stades du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC).

Stade III: meilleures données disponibles à ce jour

Il a commencé son exposé par le stade III localement avancé: «À ce stade, nous disposons des meilleures preuves du bénéfice d’une combinaison de radiothérapie et d’immunothérapie», a-t-il expliqué. Par exemple, l’essai PACIFIC a montré que le durvalumab (jusqu’à 12 mois) prolongeait de manière significative et cliniquement pertinente la survie sans progression (SSP) ainsi que la survie globale (SG) après une radio-chimiothérapie (RCT).^{2, 3} «Cet effet était dû à une amélioration de l’effet local aussi bien que systémique», a-t-il commenté. En outre, l’amélioration des résultats n’était pas associée à une augmentation des toxicités graves. Par ailleurs, il existe également des indices, selon M. Guckenberger, que l’utilisation parallèle de l’immunothérapie et de la RCT pourrait encore améliorer le résultat. Cette approche et d’autres sont en cours d’évaluation dans diverses études. Ainsi, l’essai randomisé SAKK-16/18 cherche à savoir si une immunothérapie préopératoire supplémentaire par durvalumab en association avec la radiothérapie est en mesure d’améliorer le pronostic. L’immunothérapie et la radiothérapie sont administrées en plus du traitement standard (chimiothérapie néoadjuvante et chirurgie).

Dans le setting métastatique, une analyse secondaire des données de l’essai de phase I KEYNOTE-001 a montré que les patients concernés bénéficiaient d’une meilleure SSP et d’une meilleure SG lorsqu’ils recevaient une radiothérapie avant le traitement par pembrolizumab.⁴ Ce concept a également été étayé par une analyse poolée de deux essais de phase II.⁵ «Toutefois, nous n’avons pas encore de confirmation des essais de phase III», a déclaré l’intervenant. Pour le CPNPC oligométastatique (3 à 5 métastases), on dispose de données provenant de plusieurs essais à un seul bras ainsi que d’essais randomisés de phase II. «Elles fournissent tous des preuves pertinentes que la combinaison d’un traitement local et d’un traitement systémique confère un avantage en termes de SSP et/ou de SG», a expliqué M. Guckenberger. Cependant, à une exception près, tous ces essais, sauf un, ont été conçus au cours de l’ère pré-immunothérapie. «Le traitement systémique dans ces essais consistait donc dans une chimiothérapie standard. Nous avons donc besoin de plus de preuves, pour le setting oligométastatique, en faveur de la combinaison de la radiothérapie ou de la chirurgie avec une thérapie systémique adaptée à l’époque actuelle», a-t-il indiqué. C’est également la raison d’être de l’étude ETOP Chess (direction de l’étude: Prof. Dre méd. Isabelle Schmitt-Opitz et Prof. Dr méd. Matthias Guckenberger, Hôpital universitaire de Zurich). Cette étude prospective de phase II à un seul bras étudie l’association du durvalumab, d’une chimiothérapie (4 à 6 cycles de carboplatine et de paclitaxel) et d’une radiothérapie stéréotaxique de toutes les métastases suivie d’une re-stadification chez les patients atteints de CPNPC présentant un maximum de 5 métastases. Les patients sans progression reçoivent ensuite un traitement définitif de leur tumeur primaire (chirurgie ou radiothérapie).

Enfin, pour les patients atteints de CPNPC de stade I, plusieurs essais de phase III en cours de recrutement étudient différentes variantes d’associations. «Bien qu’il n’y ait pas de données issues d’essais de phase II à ce stade, on investit beaucoup dans ce domaine», selon M. Guckenberger. Le temps dira quel régime s’avérera efficace dans ce setting.

Évolutions actuelles pour le mésothéliome

Les améliorations dans le traitement du mésothéliome ont constitué un autre sujet abordé. «Le pronostic des patients atteints de telles tumeurs est malheureusement mauvais», a précisé la PD Dre méd. Alessandra Curioni-Fontecedro, de Zurich. Le traitement par cisplatine-pémétrexed-bévacizumab a permis d’obtenir une SG médiane de 18,8 mois dans les essais cliniques.⁶ Des analyses en provenance des États-Unis ont montré que la SG médiane en conditions quotidiennes (différents régimes thérapeutiques) était de 14 mois en première intention et encore de 6,4 mois en deuxième intention.⁷ «Au vu de ces chiffres, il apparaît clairement combien il est nécessaire de disposer de meilleures options thérapeutiques pour le mésothéliome», a souligné l’intervenante.

Elle a ensuite souligné comment l’introduction de l’immunothérapie, ces dernières années, a amélioré le pronostic de ces patients. Par exemple, l’essai NivoMes a fait ressortir une SG médiane de 11,8 mois pour le traitement par nivolumab (3mg/kg i.v. toutes les 2 semaines) à partir de la deuxième intention.⁸ Dans l’étude MERIT, le traitement par nivolumab à une dose fixe de 240mg i.v. toutes les 2 semaines en deuxième ou troisième intention a donné lieu à une SG médiane de 17,3 mois.⁹ L’essai MAPS2 a comparé le nivolumab au nivolumab plus ipilimumab chez des patients atteints de mésothéliome ayant reçu au moins trois traitements antérieurs.¹⁰ Dans cette population de patients ayant reçu des prétraitements lourds, l’immunothérapie associée a permis d’obtenir une SSP de 5,6 mois et une SG de 15,9 mois (contre 4 mois et 11,9 mois pour le nivolumab en monothérapie). L’essai PROMISE-Meso a comparé le traitement de deuxième intention par pembrolizumab à la chimiothérapie (substance unique).¹¹ «Cet essai a recruté 144 patients en un peu moins d’un an. De quoi souligner encore une fois le besoin de traitements pour le mésothéliome», a souligné A. Curioni-Fontecedro. L’immunothérapie a donné un meilleur taux de réponse dans cette étude (22% contre 6% sous chimiothérapie), mais n’a pas réussi à prolonger la SSP et la SG par rapport à la chimiothérapie.

Résultats pertinents pour la pratique en première intention

L’essai de phase II DREAM a évalué l’immunothérapie par durvalumab, en association avec le cisplatine et le pémétrexed, comme traitement de première intention.¹² L’étude a fait ressortir une SSP médiane de 6 mois et une SG médiane de 18,4 mois. Enfin, l’essai de phase III CheckMate-743 a comparé l’association de nivolumab et d’ipilimumab à une chimiothérapie (cisplatine ou carboplatine et pémétrexed) chez 605 patients atteints de mésothéliome non résécable.¹³ Avec une durée médiane de survie de 18,1 mois, l’association nivolumab-ipilimumab a permis d’obtenir un résultat significativement meilleur que la chimiothérapie (14,1 mois) (HR: 0,74; IC à 95%: 0,60–0,91; p=0,002). Chez les patients atteints de tumeurs épithélioïdes, la SG médiane était de 18,7 et 16,5 mois, respectivement, et chez les patients atteints de tumeurs non épithélioïdes, elle était de 18,1 et 8,8 mois, respectivement. «C’est un résultat remarquable étant donné que nous savons que les patients atteints de tumeurs non épithélioïdes peuvent avoir un mauvais pronostic. Pourtant, dans cette étude, ils ont obtenu pratiquement la même survie globale que les patients atteints de tumeurs épithélioïdes», ajoute l’orateur. La durée de réponse médiane était de 11 mois sous nivolumab/ipilimumab et de 6,7 mois sous chimiothérapie. «Les résultats de l’essai CheckMate-743 vont changer la façon dont le mésothéliome est traité en première intention», a déclaré A. Curioni-Fontecedro.

D’autres études sont en cours

Cependant, l’évolution des options thérapeutiques en cas de mésothéliome se poursuit. Ainsi, d’autres options sont actuellement à l’étude (p.ex. atézolizumab +/- bévacizumab + carboplatine + pémétrexed dans l’essai BEAT-Meso). Enfin, plusieurs essais (principalement de phase I) portant sur des thérapies cellulaires (cellules CAR-T, TILS, etc.) sont également en cours. «Je pense qu’ils nous permettront de mieux comprendre comment traiter le mésothéliome à l’avenir», a conclu A. Curioni-Fontecedro.