Reconnaître les formes spécifiques de diabète et les traiter correctement

Outre le diabète de type 1 et de type 2 (DT1, DT2), il existe également des formes spécifiques rares de diabète (type 3). Elles sont souvent non diagnostiquées ou mal diagnostiquées. Un diagnostic correct est toutefois essentiel, car il a fréquemment des conséquences sur le traitement, comme l’a expliqué le Pr Dr méd. Peter Wiesli, médecin-chef de médecine interne à l’Hôpital cantonal de Frauenfeld, lors du FOMF Diabetes Update Refresher.

Dans la classification classique du diabète, on distingue le DT1, le DT2, les formes spécifiques et le diabète gestationnel. «Nous faisons tous des erreurs lors de la classification», a reconnu P.Wiesli. Chez les adultes atteints de DT1, celui-ci est classé comme DT2 dans 40% des cas; de même, un MODY («maturity onset diabetes of the young») est diagnostiqué comme DT1 dans environ 40% des cas chez les enfants et les adolescents. Un diabète survenant pendant un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires n’est souvent pas reconnu comme DT1, car les auto-anticorps sont négatifs dans plus de la moitié des cas. Le diabète pancréatoprive est également fréquemment méconnu et diagnostiqué à tort comme DT2.¹

Outre ces différentes classes, on distingue aussi cinq sous-types de diabète. Il s’agit du diabète auto-immun sévère (SAID, 6%) correspondant au DT1 classique et au DT1 d’apparition tardive (LADA); pour le DT2, on retrouve le diabète sévère lié à une carence en insuline (SIDD, 18%), le diabète sévère lié à une résistance à l’insuline (SIRD, 15%), le diabète modéré associé à l’obésité (MOD, 22%) et le diabète modéré lié à l’âge (MARD, 39%).²

La classification des formes spécifiques de diabète repose sur la cause:³

• 3a: défauts génétiques de la fonction des cellules bêta (p.ex. diabète mitochondrial [MIDD], MODY)

• 3b: défauts génétiques de l’action de l’insuline

• 3c: maladies du pancréas exocrine (p.ex. hémochromatose)

• 3d: endocrinopathies (p.ex. acromégalie, maladie de Cushing)

• 3e: médicaments (p.ex. glucocorticoïdes)

• 3f: infections

• 3g: déficiences à médiation immunitaire (p.ex. syndrome de Stiff-Person)

• 3h: syndromes génétiques (p.ex. Klinefelter, Turner)

Détermination du type de diabète

Plusieurs critères diagnostiques aident, facilement mémorisables avec AABBCC(C): auto-immunité, âge, «body mass index», «background» (antécédents familiaux), «C-peptide», comorbidités et éventuellement contrôle, c’est-à-dire HbA_1c au moment du diagnostic et réponse au traitement par antidiabétique ou insuline.

Si les auto-anticorps (anti-GAD, anti-IA-2, anti-transporteur de zinc [ZnT]-8) sont positifs, le diagnostic de DT1 peut être posé. «S’ils sont négatifs, cela n’exclut pas un DT1, car si la spécificité des auto-anticorps est de 99%, la sensibilité est nettement plus faible», a précisé P.Wiesli.

En cas d’auto-anticorps négatifs, d’autres critères orientent le diagnostic. Un âge plutôt jeune (<35 ans), un poids normal, des antécédents familiaux négatifs, un quotient peptide C/insuline indiquant un déficit en insuline, l’absence de comorbidités et une glycémie difficile à contrôler avec des antidiabétiques sont des indices de la présence d’un DT1 ou d’un diabète à déficit en insuline. Le diabète chez les personnes âgées peut se manifester (mis à part l’âge) de la même manière. À l’inverse, si les patient·es sont plus âgé·es (> 35 ans), avec IMC >28kg/m², antécédents familiaux positifs, peptide C élevé, comorbidités ou syndrome métabolique, et une glycémie bien contrôlée sous traitement, on évoque un DT2, un diabète insulino-résistant ou associé à l’obésité.

La présence d’une autre maladie auto-immune (p.ex. vitiligo, maladie de Basedow) suggère un DT1. Les antécédents familiaux restent un facteur clé. Chez les jumeaux monozygotes, la concordance n’est que d’un tiers des cas pour le DT1, mais dépasse 80% pour le DT2.

Diabète lié à des défauts génétiques de la fonction des cellules bêta

MIDD

«Si de nombreux membres d’une famille sont atteints de diabète, la probabilité d’une origine génétique est très élevée», a déclaré P.Wiesli. Si, en outre, de nombreux membres de la famille présentent une surdité, il faut penser à un diabète mitochondrial (MIDD, «maternally inherited diabetes and deafness»). Cette forme spécifique de diabète est due à un défaut génétique de la fonction des cellules bêta, transmis exclusivement par la lignée maternelle.⁴ Le diagnostic peut souvent être posé à partir des antécédents familiaux et confirmé, si nécessaire, par une analyse génétique.

«Il est capital de poser ce diagnostic, car la metformine est absolument contre-indiquée dans le MIDD», a souligné l’intervenant. La metformine agit en effet au niveau mitochondrial, et les cytopathies mitochondriales s’accompagnent d’un risque d’acidose lactique. Les patient·es atteint·es de MIDD doivent bénéficier d’un conseil génétique et d’un suivi spécialisé, car ils·elles présentent un risque accru de cardiomyopathies et de troubles neuropsychiatriques. Des atteintes rétiniennes, telles que l’atrophie pigmentaire rétinienne et le «macular motting», sont également fréquentes et typiques du MIDD.⁴

Le traitement repose sur l’insuline en cas de carence insulinique, ou sur les inhibiteurs de la DPP-4 dans les autres cas. Les agonistes des récepteurs au GLP-1 peuvent également être envisagés, mais la majorité des patient·es MIDD n’y sont pas éligibles en raison d’un IMC bas. La metformine est formellement contre-indiquée et les inhibiteurs du SGLT2 ne doivent pas être utilisés en cas de carence en insuline.

MODY

Le MODY («maturity onset diabetes of the young») correspond à un trouble hétérogène dû à des mutations monogéniques dans différents gènes (au moins 14), transmis sur le mode autosomique dominant. En règle générale, chaque génération comporte des membres atteints. À l’exception du MODY 2, il s’agit d’un défaut de sécrétion d’insuline. La maladie se manifeste typiquement durant l’enfance, l’adolescence ou le jeune âge adulte. «Le MODY est probablement aussi fréquent que le DT1 (5 à 7% de l’ensemble des cas), mais il est souvent mal diagnostiqué comme DT1, voire ignoré», a précisé P.Wiesli.

Il faut évoquer un MODY si le diabète apparaît avant l’âge de 25 ans, si un des parents est atteint (sauf en cas de nouvelle mutation), si le poids est normal, en l’absence d’acidocétose, sans auto-anticorps et avec un peptide C détectable. De plus, les personnes concernées n’ont généralement pas besoin d’insuline dans un premier temps.

MODY 2, 3 et 5

Le MODY 2 représente 15 à 50% de tous les cas et résulte d’un défaut génétique du capteur de glucose (mutation de la glucokinase).⁵ La sécrétion d’insuline est normale, mais elle ne s’active qu’à des valeurs de glycémie plus élevées, expliquant une glycémie à jeun légèrement augmentée en permanence(≥5,5mmol/l). Lors du test hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), la glycémie n’augmente pratiquement pas, car la sécrétion d’insuline n’est pas intrinsèquement altérée. L’HBA_1c se situe généralement dans la partie supérieure de la norme (5,6–7,6%). Les antécédents familiaux sont souvent positifs, avec des rapports fréquents de membres de la famille ayant un DT2, car le MODY 2 n’est souvent pas reconnu. Il n’existe pas de complications tardives. «Aucun traitement n’est nécessaire, sauf chez les femmes enceintes», a souligné P.Wiesli.

Le MODY 3 est la forme la plus fréquente (30 à 65% des cas), lié à une mutation du gène HNF1α. Contrairement auDT1, il nécessite peu d’insuline et le peptide C reste détectable. Une forte élévation de la glycémie au test HPGO et un seuil rénal bas sont typiques: le glucose est excrété dès que la glycémie est <10mmol/l.⁵ Le MODY 3 répond très bien aux sulfonylurées, mais d’autres traitements sont possibles (inhibiteurs de la DPP-4, GLP-1-RA, insuline).

Le MODY 5 est plus rare et résulte d’une mutation du gène HNF1β. Les personnesconcernées présentent quasi systématiquement des kystes rénaux évoluant vers une polykystose. D’autres manifestations fréquentes incluent: malformations urogénitales, hypoplasie pancréatique, hépatopathie, hyperuricémie, goutte, hypomagnésémie et troubles du spectre autistique.

Diabète lié aux maladies du pancréas exocrine

Le diabète secondaire à l’hémochromatose (anciennement: «diabète bronzé») appartient à ce groupe. Il est dû à la fibrose pancréatique induite par l’accumulation de fer. Les arthralgies constituent souvent la première manifestation clinique de l’hémochromatose. Les radiographies révèlent typiquement des ostéophytes en bec au niveau articulaire. Le diagnostic repose sur le dosage de l’ALAT, de la ferritine, de la saturation de la transferrine, ainsi qu’un test génétique. «Une classification correcte est déterminante, car ces patient·es nécessitent souvent des saignées en plus du traitement antidiabétique», a insisté P.Wiesli. Dans ce contexte, l’HbA_1c ne peut plus être utilisée lorsque des saignées sont pratiquées.

Diabète lié aux endocrinopathies

Le diabète associé aux endocrinopathies est globalement rare. Il est cependant typique dans le cadre d’une acromégalie ou d’un syndrome de Cushing. Dans l’acromégalie, l’apparition d’un diabète peut constituer le premier signe révélateur. Un soupçon d’acromégalie doit être évoqué en présence de signes de croissance acrale. Les indices sensibles, mais non spécifiques, incluent: ronflement, apnée du sommeil, syndrome du canal carpien, diabète, hypertension, arthralgies/douleurs dorsales, organomégalie (thyroïde, macroglossie), transpiration, céphalées et polypes intestinaux. «En cas de soupçon d’acromégalie, il convient de mesurer l’IgF-1. Si celui-ci est élevé, une orientation vers un·e endocrinologue est recommandée», a précisé le conférencier.

Le syndrome de Cushing est en général identifiable d’emblée. Le dosage du cortisol à jeun n’est pas fiable: une valeur normale n’exclut pas un syndrome de Cushing. Le diagnostic repose sur un test d’inhibition à la dexaméthasone (1mg), le dosage du cortisol urinaire sur 24heures ou dans la salive à minuit. «Mais il est souvent préférable d’adresser les patient·es avant la réalisation de ces tests, car ceux-ci ne sont pas interprétables dans diverses situations de pseudo-Cushing (alcoolisme, dépression, anorexie, obésité, stress ou diabète mal contrôlé», a conclu P.Wiesli.

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