Wie Radikalfänger die Progression von ALS bremsen können
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Die Geschichte von Edaravone und das stete Bestreben nach mehr Evidenz durch Tanabe Pharma
Edaravone ist ein Radikalfänger, der zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) in verschiedenen Ländern zugelassen ist, zum Beispiel in der Schweiz (2019), in den USA (2017), in Kanada (2018), Japan und Südkorea (2015), Indonesien (2020), China (2019) und Thailand (2021). Seine antioxidativen Eigenschaften schützen Zellen vor oxidativem Stress, einem Schlüsselfaktor in der Pathogenese der ALS. Seit der Zulassung von Radicava1 wurden bereits mehr als 26 000 Patienten weltweit behandelt.2
Die Zulassung von Edaravone basiert auf einer entscheidenden Studie aus Japan (Tanaka et al, 2017), welche die Wirkung in ALS-Patienten in frühen Krankheitsstadien untersuchte. Seither hat sich Tanabe Pharma weiterhin in der Erforschung des Wirkmechanismus und der Untersuchung weiterer Evidenz auch aus der Praxis engagiert. Über die Zeit sind über 45 peer-reviewte Publikationen erschienen, die die Evidenz um Edaravone unterstreichen und stärken.
Die ALS ist eine Krankheit mit unterschiedlichen Progressionsverläufen und unterschiedlicher Präsentation, was die Planung klinischer Studien erschwert. Herkömmliche Studiendesigns scheitern oft daran, signifikante und klinisch relevante Wirkungen aufgrund der Heterogenität der Erkrankung und unzureichend definierter Patientenpopulationen zu erfassen. Erste Phase-II-Studien zeigten das Potenzial von Edaravone zur Verringerung des oxidativen Stresses. Sie konnten jedoch keinen eindeutigen klinischen Nutzen nachweisen, was wahrscheinlich auf die weit gefassten Einschlusskriterien und die heterogenen Patientengruppen zurückzuführen ist. Eine entscheidende japanische Phase-III-Studie von Tanabe Pharma verfeinerte die Einschlusskriterien und konzentrierte sich auf Patienten mit ALS im Frühstadium, mit kurzer Krankheitsdauer (<2 Jahre) und erhaltener körperlicher Funktion. Diese “Enrichment-Strategie” als gezielter Ansatz führte zu statistisch signifikanten Ergebnissen, die zeigten, dass Edaravone den Funktionsrückgang, gemessen an der ALS Functional Rating Scale-revised (ALSFRS-r), verlangsamt.3 Ein womöglich entscheidender Schritt, der für weitere Studien zur Findung neuer Arzneimittel in der ALS-Forschung wichtig ist, um die Heterogenität der ALS-Population zu minimieren.4
Obwohl die Studie in einer japanischen Population durchgeführt wurde, ist anzunehmen, dass die Ergebnisse sich auch auf eine Europäische Population übertragen lassen. Eine 2017 veröffentlichte Publikation, bei der es sich um eine Analyse mit 86 Probanden handelt, zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede im Pharmakokinetik-Profil von Edaravone in Bezug auf Herkunft, Geschlecht, Gewicht oder Alter. In dieser Analyse wurde ein Drei-Kompartiment-Modell mit Michaelis-Menten plus linearer Eliminierung, als das geeignetste Modell ausgewählt. Die ethnische Zugehörigkeit wurde als Kovariate für das zweite periphere Verteilungsvolumen (V2) statistisch erfasst und zeigte einen Anstieg von 26 % bei kaukasischen Probanden im Vergleich zu japanischen Probanden. Die Simulation des PPK-Modells für eine virtuelle ALS-Population ergab, dass der geringe Unterschied von V2 mit einem Unterschied von Ctau von etwa 1 ng/ml nach der Infusion im Vergleich zur Cmax von etwa 1000 ng/ml minimal war.5
Weiter wurde in einer restrospektiven, propensity score matching-Datenanalyse 318 ALS Patienten mit 318 Kontrollen verglichen. In beiden Gruppen waren je 104 Patienten (65,4 %) mit Riluzol behandelt worden. Die mediane Überlebenszeit betrug 29,5 Monate für die mit Edaravone behandelten Patienten und 23,5 Monate für die Kontroll-Patienten. Das Sterberisiko unter Edaravone lag um 27 % tiefer als in der Kontrollgruppe (HR, 0,73; 95 % CI, 0,59 – 0,91; p = 0,005).6
Auch wenn seit der Marktzulassung von Edaravone keine bahnbrechenden Innovationen in Bezug auf die Therapie von ALS-Patienten mehr zustande gekommen sind, zeigt dieses Beispiel, wie wichtig kontinuierliche Forschung und Engagement im Bereich der Neurowissenschaften sind und Hoffnung für Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen bringen können.
Literatur:
Fachinformation Radicava®. Stand der Information Dezember 2022
Internal Data
Beydoun SR, Rosenfeld J. Edaravone in amyotrophic lateral sclerosis—lessons from the clinical development program and the importance of a strategic clinical trial design. US Neurology. 2018;14(1):47-53.
Palumbo JM, Hubble J, Apple S, et al. Post-hoc analyses of the edaravone clinical trials Study 16 and Study 19: a step toward more efficient clinical trial designs in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2019;20(5-6):421-431.
Nakamaru Y, Kinoshita S, Kawaguchi A, et al. Pharmacokinetic profile of edaravone: a comparison between Japanese and Caucasian populations. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017;18(suppl 1):80-87.
Brooks BR, Berry JD, Ciepielewska M, et al. Intravenous edaravone treatment in ALS and survival: An exploratory, retrospective, administrative claims analysis. EClinicalMedicine. 2022;52:101590.
Kurzfachinformation
Kurzfachinformation, Stand der Informationen: Dezember 2022
RADICAVA® Infusionslösung 30 mg/100 ml. Zusammensetzung: Edaravone 0.3 mg/ml, Antiox. Natriumhydrogensulfit (E222): Indikation: Zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Dosierung: RADICAVA Infusionslösung ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Die empfohlene Dosis RADICAVA beträgt 60 mg und wird als intravenöse Infusion über einen 60-minütigen Zeitraum nach dem folgenden Schema verabreicht: Initialer Behandlungszyklus: 14 Tage tägliche intravenöse Gabe von 60 mg, gefolgt von einem 14-tägigen behandlungsfreien Zeitraum. Darauffolgende Behandlungszyklen: 10 Tage über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt intravenöse Gabe von 60 mg, jeweils gefolgt von einem 14-tägigen behandlungsfreien Zeitraum. RADICAVA Suspension zum Einnehmen 105 mg/5 ml. Zusammensetzung: Edaravone 105 mg/5 ml, Antiox. Natriumhydrogensulfit (E222). Indikation: Zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Dosierung: RADICAVA Suspension zum Einnehmen ist nur zum Einnehmen bestimmt. Initialer Behandlungszyklus: 14 Tage tägliche orale Gabe von 5 ml (105 mg), gefolgt von einem 14-tägigen behandlungsfreien Zeitraum. Hierzu ist die Starterpackung zu verwenden. Darauffolgende Behandlungszyklen: 10 Tage über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt orale Gabe von 5 ml (105 mg), jeweils gefolgt von 14-tägigen behandlungsfreien Zeiträumen. RADICAVA Infusionslösung und RADICAVA Suspension zum Einnehmen. Kontraindikationen: RADICAVA ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Edaravone oder einem seiner Bestandteile in der Krankengeschichte kontraindiziert. Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen: Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist die Behandlung mit RADICAVA sofort abzusetzen, eine Standardbehandlung einzuleiten und der Patient zu überwachen, bis die Komplikation abgeklungen ist. RADICAVA enthält Natriumhydrogensulfit, ein Sulfit, das allergische Reaktionen, einschliesslich schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen), anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerwiegender Asthmaepisoden hervorrufen kann. Unerwünschte Wirkungen: sehr häufig: Kontusion (15 %), Gehstörungen (13 %), Kopfschmerzen (10 %); häufig: Tinea-Infektion, Kopfweh, Ateminsuffizienz, Atemwegserkrankungen, Hypoxie, Ekzem, Dermatitis, Glykosurie. Zusätzlich bei RADICAVA Suspension zum Einnehmen: In einer unverblindeten Studie mit ALS-Patienten (n = 185), die 6 Monate lang mit Suspension zum Einnehmen behandelt wurden, traten Erschöpfung (7,6%), Schwindelgefühl (3,8%), Übelkeit (3,2%), verminderter Appetit (2,7%) und trockene Haut (2,2%) auf. Spontanberichte zu RADICAVA Infusionslösung: Überempfindlichkeitsreaktionen (Rötungen, Quaddeln, Erythema multiforme) sowie Fälle von Anaphylaxie (Urtikaria, niedriger Blutdruck, Dyspnoe). Interaktionen: Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP-Enzymen, UGT oder wichtigen Transportern sind nicht zu erwarten. Packungen: RADICAVA Infusionslösung: 2 x 30 mg/100 ml Infusionsbeutel pro Packung; RADICAVA Suspension zum Einnehmen: Starterpackung mit 2 Mehrdosenflaschen zu 35 ml und Packung mit 1 Mehrdosenflasche zu 50 ml. Verkaufskategorie: B. Zulassungsinhaberin: Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf. Zweigniederlassung Lenzburg, Hardstrasse 5, 5600 Lenzburg, Schweiz. Ausführliche Informationen sind der vollständigen Fachinformation zu entnehmen, abrufbar unter
www.swissmedicinfo.ch
. Vor einer Verschreibung ist die Fachinformation zu konsultieren.
Materialnummer: RAD2025/01/001