Prise en charge de la néphrite lupique

L’atteinte rénale constitue une complication fréquente et cliniquement grave du lupus érythémateux systémique (LES). L’European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) a publié en 2025 une mise à jour de sa directive relative à la prise en charge du LES avec atteinte rénale. Cette directive comprend quatre principes généraux et 13 recommandations spécifiques.

La nouvelle directive de l’EULAR relative à la prise en charge du LES avec atteinte rénale¹ a été présentée pour la première fois par le Pr Dimitrios Boumpas, d’Athènes, lors du congrès 2025 de l’EULAR. Il a souligné que de nouvelles options thérapeutiques avaient fait leur apparition ces dernières années, permettant de viser des objectifs plus ambitieux dans la prise en charge de la néphrite lupique (NL). La nouvelle version de la directive visait à être «un peu meilleure et plus facile à mettre en œuvre» que les versions précédentes.

Le groupe de travail de l’EULAR souligne en substance que le rein dispose d’une réserve fonctionnelle considérable, qui garantit une fonction suffisante de l’organe, même dans le cadre d’un processus de vieillissement physiologique. À chaque poussée de NL, cette réserve diminue cependant jusqu’à ce qu’elle finisse par s’épuiser et qu’une insuffisance rénale survienne. Il est donc essentiel de détecter toute atteinte rénale en cas de lupus. Le groupe de travail constate que la quasi-totalité des personnes atteintes de LES et présentant une hématurie ou une protéinurie souffrent d’une NL, même si leur débit de filtration glomérulaire (DFG) se situe dans la plage normale. Cela signifie que tout signe d’atteinte rénale est également associé à un risque de progression. L’hématurie ou la protéinurie indique une atteinte rénale; le DFG et le ratio albumine/créatinine urinaires permettent d’évaluer la sévérité des lésions rénales et de déterminer la nécessité d’un traitement. On parle de maladie rénale chronique (MRC) lorsque des anomalies structurelles ou fonctionnelles des reins persistent pendant au moins trois mois. Dans la mise à jour de ses recommandations, l’EULAR préconise également une biopsie rénale pour le diagnostic de la néphrite lupique.

Le ratio albumine/créatinine comme marqueur du risque de progression

Un indicateur important de la protéinurie est le ratio albumine/créatinine urinaires. Une valeur se situant entre 30 et 300mg/g indique la présence d’une MRC avec un risque de progression. Le cas échéant, le risque rénal et le risque cardiovasculaire sont tous deux accrus, a expliqué D. Boumpas. Le DFG est considéré comme réduit à partir d’une valeur inférieure à 60ml/min/1,73m².²«Si la réserve est suffisante, le taux de créatinine peut rester dans la plage normale après une poussée de néphrite (Fig.1). Le rein présente néanmoins des lésions. Si le taux de créatinine commence à augmenter, cela signifie qu’une grande partie de la réserve a déjà été épuisée», selon D. Boumpas. Les liens entre la protéinurie, le DFG ainsi que le risque rénal et le risque cardiovasculaire sont les mêmes que ceux observés dans le cas de la néphropathie diabétique. Le risque d’une série d’événements indésirables, tels que la mortalité globale, la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral et les hospitalisations, augmente fortement lorsque le DFG est inférieur à 60ml/min/1,73m². «Il s'agit d’une valeur seuil cliniquement significative», a souligné D. Boumpas. Si une protéinurie s’y ajoute, cela augmente encore davantage le risque. La prévention de l’atteinte rénale constitue donc un objectif important dans la prise en charge du LES.

Fig.1: Maladie rénale chronique associée à une néphrite lupique, réserve fonctionnelle et épuisement de celle-ci à chaque poussée (adaptée selon Lichtnekert J, Anders HJ 2024²)

En cas de lupus, une atteinte rénale doit en principe être considérée comme un signe de LES sévère. Un traitement agressif est donc indiqué non seulement en raison du risque rénal, mais aussi, entre autres, en raison d’autres atteintes organiques liées au LES. Parmi les facteurs de risque de poussées de NL, on peut citer notamment une activité extra-rénale persistante de la maladie, une réponse incomplète au traitement initial, une activité histologique résiduelle mise en évidence lors d’une biopsie de contrôle et une non-observance. L’absence de traitement par l’hydroxychloroquine est un facteur de pronostic défavorable.

Les traitements par des médicaments biologiques sont de plus en plus utilisés dans la néphrite lupique

Dans le cadre du traitement de la NL, les «overarching principles» de la directive préconisent déjà de traiter le lupus conformément aux dernières recommandations. Cela inclut expressément l’utilisation de l’hydroxychloroquine. Par ailleurs, la directive établit une distinction fondamentale entre les traitements dits «immune» et «non-immune». En matière d’immunothérapies, l’ancien traitement de référence à base de mycophénolate et de glucocorticoïdes (GC) a été complété par toute une série d’options modernes. De manière générale, l’EULAR recommande désormais des traitements combinés à base d’immunosuppresseurs et de médicaments biologiques. Quatre options s’offrent alors en première ligne:

• le mycophénolate,

• le cyclophosphamide par voie intraveineuse à faible dose plus le bélimumab,

• le mycophénolate plus un inhibiteur de la calcineurine (voclosporine ou tacrolimus),

• le mycophénolate plus l’obinutuzumab.

Selon D. Boumpas, les traitements ciblés plus récents à base de voclosporine, de bélimumab ou d’obinutuzumab se sont révélés supérieurs à l’ancien traitement de référence à base de mycophénolate et de GC dans plusieurs essais randomisés contrôlés. Le traitement conventionnel n’est donc plus le traitement de première intention. Toutefois, le groupe de travail reconnaît expressément que le traitement à base de mycophénolate et de GC peut constituer une bonne option dans les cas plus légers et qu’il s’agit même, dans certains cas, de la seule solution possible, car les nouveaux traitements ne sont pas disponibles partout ni pour tous les patients. Il est également possible de recourir au mycophénolate ou au cyclophosphamide par voie intraveineuse à faible dose en monothérapie. Tous les traitements mentionnés doivent être associés au traitement de référence du LES à base de GC et d’hydroxychloroquine, ce qui se traduit finalement par des quadrithérapies pour la majorité des patients. Dans les cas sévères, c’est-à-dire en cas de glomérulonéphrite rapidement progressive, un traitement immunosuppresseur par le cyclophosphamide par voie intraveineuse à forte dose peut également être envisagé pendant une courte période.

Poursuite du traitement pendant au moins trois ans en cas de réponse

L’EULAR fixe comme objectif thérapeutique l’optimisation (maintien ou amélioration) de la fonction rénale dans un délai de trois mois. Elle devrait s’accompagner d’une réduction de la protéinurie d’au moins 25% en trois mois et de 50% en six mois. L’objectif est d’atteindre un ratio protéines/créatinine urinaires inférieur à 700mg/g en l’espace d’un an. En cas de réponse, le traitement doit être poursuivi pendant au moins trois ans. Si le traitement a été initié par le cyclophosphamide, la substance doit être remplacée par le mycophénolate ou l’azathioprine en cas de réponse. Le groupe de travail note toutefois qu’on ne dispose à ce jour que de données d’études portant sur une période de 52 semaines pour l’obinutuzumab et que des données portant sur des périodes de suivi plus longues sont attendues. L’EULAR ne formule aucune recommandation quant au traitement à privilégier parmi ceux mentionnés.

En l’absence de réponse dès la première tentative, il convient d’essayer un autre des traitements mentionnés. Aucune hiérarchie n’est définie. Il est en outre recommandé d’adresser les patients à un centre spécialisé. La même procédure est indiquée en cas de récidives.

Les nouvelles biopsies sont recommandées («should be considered») en cas d’incertitude clinique quant à la réponse au traitement, en cas d’évolution défavorable des paramètres de laboratoire spécifiques aux reins ou lorsqu’un arrêt du traitement immunosuppresseur est envisagé. Dans la pratique, les nouvelles biopsies s’avèrent nécessaires dans de rares cas seulement, a souligné D. Boumpas. La classification habituelle de la NL en proliférative (classes III et IV) ou membraneuse (classe V) a été abandonnée, car elle n’a aucune incidence sur le traitement, selon lui.

Peu de données disponibles à ce jour: recommandation prudente concernant les inhibiteurs du SGLT2

Au-delà de l’immunothérapie, les traitements dits «non-immune» jouent également un rôle important. Il s’agit de mesures générales néphroprotectrices, telles que la réduction de la consommation de sel ou le traitement d’une éventuelle dyslipidémie par des statines. En cas de protéinurie ou d’hypertension persistante, une inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone est indiquée. Les inhibiteurs du SGLT2 constituent un nouveau groupe de traitements néphroprotecteurs. Issus à l’origine de la diabétologie, ils ont fait leurs preuves dans la prise en charge de l’insuffisance rénale chronique chez les patients atteints de diabète ou non. D. Boumpas a expliqué que leur utilisation dans la NL s’imposait comme une évidence, car la néphropathie diabétique et la NL impliquent les mêmes mécanismes pathologiques terminaux. À ce jour, les données sur le traitement de la NL par les inhibiteurs du SGLT2 proviennent uniquement d’une étude de phase I/II de petite envergure. Ils ne semblent avoir aucun effet sur la protéinurie, mais pourraient ralentir la baisse du DFG, à condition que celui-ci soit inférieur à 90ml/min/1,73m². C’est pourquoi la nouvelle directive de l’EULAR émet une recommandation faible («may consider») en faveur des inhibiteurs du SGLT2 en complément des inhibiteurs de l’ECA/antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II en phase d’entretien (c’est-à-dire après une réponse à l’immunothérapie), lorsqu’une protéinurie persiste, que le DFG a baissé jusqu’à <90–60ml/min/1,73m² ou que d’autres facteurs de risque de progression de la maladie rénale sont présents. Des données d’études supplémentaires sont nécessaires de toute urgence, selon D. Boumpas.