Principaux faits marquantsdu congrès EASL 2025

Le congrès de l’EASL s’est tenu à Amsterdam du 7 au 10 juin2025 et a réuni près de 7740participant·es issus de 119 pays. L’événement a couvert un large éventail de thématiques en hépatologie, avec une attention particulière portée aux résultats actuels de la recherche sur les options thérapeutiques innovantes. Deux experts ont résumé leurs points forts personnels de l’EASL pour la pratique clinique.

Maladies auto-immunes et cholestatiques du foie

Un moment fort du congrès 2025 de l’EASL a été le «postgraduate course» consacré aux maladies auto-immunes et cholestatiques du foie. Les discussions se sont notamment focalisées sur la maladie associée aux IgG4, une pathologie complexe à diagnostiquer et à traiter, nécessitant une approche multidisciplinaire. À cet égard, l’inébilizumab – anticorps monoclonal ciblant les cellules B CD19+ – a suscité un vif intérêt. Sur la base des résultats de l’étude de phase III MITIGATE, présentés lors du congrès, il a été récemment approuvé par la FDA comme premier traitement de la maladie associée aux IgG4 (IgG4-RD) (Fig.1).¹ «Il s’agit incontestablement d’une percée thérapeutique permettant l’induction d’une rémission sans corticoïdes», a souligné le Pr Michael Trauner (Vienne).

En revanche, peu de nouvelles données étaient disponibles concernant l’hépatite auto-immune. Parmi les points essentiels rappelés: la majorité des patient·es n’exigent pas de dose d’induction de corticoïdes supérieure à 0,5mg/kg/j; l’évaluation des métabolites (thiopurine-S-méthyltransférase [TPMT], 6-thioguanine-nucléotide [6TGN]; seuil >220pmol/0,2ml) permet d’optimiser le maintien de la rémission sous azathioprine; enfin, le mycophénolate mofétil s’est confirmé comme une alternative efficace dans l’induction/le maintien de la rémission, avec une tolérance supérieure et moins d’interruptions de traitement par rapport au standard de référence. «Il convient toutefois d’informer les patient·es du risque de tératogénicité», a rappelé la Dre Elisabeth Tatscher (Graz). «Dans tous les cas, les préférences des patient·es doivent être intégrées à la décision thérapeutique.» La question de l’arrêt de l’immunosuppression reste en suspens. Des études supplémentaires sont nécessaires afin de développer de futurs algorithmes capables de prédire les risques de récidive. Enfin, la mise à jour des «EASL Clinical Practice Guideline on Autoimmune Hepatitis» a été présentée au congrès et peut être consultée sur le site de l’EASL.²

Cholangite biliaire primitive (CBP)

Concernant la cholangite biliaire primitive (CBP), l’attention s’est naturellement portée sur les deux agonistes sélectifs des PPAR récemment autorisés pour le traitement dans l’UE: l’élafibranor (agoniste des PPARα/δ) et le séladélpar (agoniste des PPARδ). Les études de phase III ont confirmé une excellente efficacité biochimique, associée à un profil de tolérance favorable. Des données issues de «patient-reported outcomes» ont également été présentées, mettant en évidence une amélioration de la qualité de vie, notamment sur la fatigue, ainsi que des effets potentiellement bénéfiques sur le pronostic à long terme.^3,4 La normalisation complète («deep response») de la phosphatase alcaline (PA) a été soulignée comme un nouvel objectif thérapeutique pertinent, en lien avec un meilleur pronostic à long terme.

Par ailleurs, l’étude GLISTEN a évalué le linerixibate, inhibiteur du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT), présentée en «late breaker».⁵ Selon E.Tatscher: «Ce traitement a montré une amélioration rapide et significative du prurit par rapport au placebo, chez des patient·es rapportant une intensité moyenne des démangeaisons de 7,34±1,54 sur l’échelle de notation numérique. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée et les douleurs abdominales, mais ceux-ci ont rarement entraîné l’arrêt du traitement.»

Cholangite sclérosante primitive (CSP) – Acide norucholique (NCA)

Dans la cholangite sclérosante primitive (CSP), pour laquelle aucun traitement médicamenteux établi n’est disponible à ce jour, M. Trauner a présenté les résultats de l’étude de phase III NUC-5 sur l’acide norucholique (NCA), un dérivé semi-synthétique des acides biliaires.⁶ Au total, 301patient·es atteint·es de CSP et présentant une PA élevée (≥1,5x la limite supérieure de la normale – ULN) ont été randomisés pour recevoir 1500mg de NCA ou un placebo, une fois par jour, PO, durant 192semaines au total. Concernant le critère d’évaluation primaire (AP <1,5x ULN et absence d’aggravation histologique selon la classification de Ludwig par rapport au début de l’étude), l’analyse des données à 96semaines de traitement a démontré une supériorité significative du NCA par rapport au placebo, avec un excellent profil de sécurité. Après 96 semaines, en intention de traiter, 15,1% des patient·es sous NCA ont atteint le critère d’évaluation primaire, contre 4,2% sous placebo (p = 0,0048). Les patient·es sans biopsie hépatique de suivi ont été considéré·es comme non répondeurs·ses. En excluant les cas sans données de biopsie/suivi, le taux de réponse atteignait 21,7% sous NCA contre 5,7% sous placebo. Il est intéressant de noter qu’un taux de réponse plus marqué au NCA a également été observé chez les patient·es ne recevant pas d’UDCA concomitant (23,4% contre 0%, p=0,0267). Par ailleurs, 25,2% des patient·es du groupe NCA ont présenté une amélioration de la fibrose d’au moins un stade de Ludwig, contre 10,5% dans le groupe placebo (p=0,0217). À l’inverse, une aggravation d’au moins un stade de Ludwig est survenue chez 20,3% des patient·es traité·es par NCA contre 40,4% sous placebo (p=0,0069). Sur la base de ces résultats, une demande d’autorisation de mise sur le marché pour le NCA dans la CSP a déjà été soumise. D’autres résultats sont attendus à la fin des 192 semaines de l’étude NUC-5. «Outre une amélioration des soins aux patient·es, cette étude enrichit aussi notre compréhension de la maladie», a commenté M.Trauner.

Élafibranor

Autre «late breaker», l’étude de phase II ELMWOOD a évalué l’élafibranor dans la CSP.⁷ L’objectif de l’étude était d’évaluer la sécurité et la tolérance de la substance. Les patient·es ont été randomisé·es (1:1:1) pour recevoir 80mg, 120mg d’élafibranor ou un placebo. Après 12semaines, les deux doses d’élafibranor ont entraîné une amélioration significative des paramètres de cholestase, et la dose de 120mg a également montré une réduction notable du prurit. «Ces premières données de l’étude ELMWOOD sur la réponse biochimique sont très prometteuses, et une phase III plus approfondie est clairement attendue», a déclaré M.Trauner.

Recherche fondamentale sur les PFM

Les «positive functional modulators» (PFM) représentent une nouvelle classe de médicaments oraux capables de restaurer ou d’améliorer la fonction des protéines membranaires, influençant ainsi l’évolution de la maladie. Au congrès de l’EASL, les données sur RTY-694, PFM double ciblant ABCB4/BSEP, ont confirmé son potentiel dans la correction des principales causes physiopathologiques de plusieurs cholangiopathies, notamment les formes de cholangite sclérosante (secondaire). Dans un modèle murin, les résultats précliniques du RTY-694 ont démontré une efficacité anticholestatique et anticholangitique, avec une diminution des marqueurs sériques de cholestase (acides biliaires sériques, AP) et une amélioration des paramètres histologiques.⁸

Cirrhose hépatique

MASH et cirrhose du foie compensée

De nouvelles données sur l’éfruxifermine (EFX), une forme recombinante de l’hormone endogène FGF21 («fibroblast growth factor 21»), ont été présentées lors du congrès. Parmi elles, les résultats de l’étude de phase IIb SYMMETRY se sont révélés particulièrement remarquables. «Pour la première fois, des données montrent une régression de la fibrose chez des patient·es atteint·es de cirrhose compensée liée à une MASH («metabolic dysfunction-associated steatohepatitis)», a déclaré M.Trauner. Après 96 semaines, 39% des patient·es recevant EFX 50mg ont présenté une amélioration de la fibrose d’au moins un stade (soit une régression de la cirrhose) sans aggravation de la MASH, contre 15% dans le groupe placebo (p=0,009). En revanche, les résultats à 36semaines n’étaient pas encore significatifs. Dans l’analyse en intention de traiter, le taux de réponse à 96semaines était de 29% vs 11% (p=0,031). Par ailleurs, les principaux marqueurs non invasifs de la cirrhose (rigidité hépatique mesurée par Fibroscan, score ELF) se sont également améliorés de manière continue au cours des 96semaines.^9,10 Ces données positionnent l’EFX comme un futur standard thérapeutique potentiel pour les patient·es atteint·es de MASH à différents stades de la maladie, et plus particulièrement pour les patient·es atteint·es de cirrhose compensée, une population actuellement dépourvue d’options thérapeutiques efficaces.

Cirrhose du foie et insuffisance rénale – Bêtabloquants non sélectifs (NSBB)

Concernant la cirrhose du foie et ses complications, E.Tatscher a présenté une analyse post-hoc de l’étude GLOBAL-AKI de l’International Club of Ascites (ICA), qui a évalué l’impact des bêtabloquants non sélectifs (NSBB) chez les patient·es atteint·es de cirrhose avec insuffisance rénale aiguë (IRA).¹¹

E.Tatscher: «Alors que les recommandations antérieures préconisaient plutôt d’interrompre ou d’évaluer soigneusement la poursuite par NSBB, ces nouvelles données suggèrent plutôt pour ne pas arrêter – à condition que la situation hémodynamique le permette. Dans le groupe ayant poursuivi le traitement par NSBB, on a observé une mortalité plus faible et un taux de résolution de l’IRA plus élevé.»

Albumine en cas de cirrhose du foie

Toujours en lien avec la cirrhose et l’insuffisance rénale, E.Tatscher a jugé intéressants les résultats présentés sur l’albumine: «Les données récentes montrent un bénéfice d’une administration de l’albumine pendant 48heures en cas de syndrome hépatorénal(SHR)-IRA, alors que, dans l’intervalle, une telle stratégie n’était plus recommandée chez les patient·es hyper- ou euvolémiques, ou seulement pour une durée maximale de 24heures. D’après deux études publiées récemment, une administration d’albumine sur 48heures – comme le suggéraient déjà les recommandations de pratique clinique 2018 de l’EASL – entraîne une amélioration de la fonction rénale chez une proportion non négligeable de patient·es: environ 25% répondent de manière significative à la seule administration d’albumine et présentent une amélioration du stade de l’IRA uniquement au cours des deuxièmes 24heures. Ce traitement devrait donc être poursuivi.»¹²

Une autre étude intéressante sur l’albumine est PRECIOSA, qui a évalué l’efficacité et la sécurité d’une administration prolongée d’albumine dans la cirrhose, et dont les données actuelles ont été présentées comme «late breaker». Cette étude multicentrique de phase III a inclus 410patient·es atteints de cirrhose décompensée avec ascite. Ils ont reçu de l’albumine à 20% (1,5g/kgPC, au maximum 100g tous les 10±2j pendant 12mois) versus traitement standard. Résultats: le groupe albumine a montré une prolongation cliniquement significative de la survie sans transplantation hépatique (LTX), avec un profil de sécurité favorable, même si le critère d’évaluation primaire n’a pas été atteint.¹³

Importance des tests non invasifs

Des données récentes ont également confirmé l’intérêt des approches thérapeutiques avec le sémaglutide (agoniste des récepteurs GLP-1) et le resmétirom (agoniste sélectif du récepteur thyroïdien TR-β), qui corroborent les résultats précédents. Dans ce contexte, M.Trauner a notamment souligné l’amélioration des paramètres non invasifs de fibrose, y compris les critères Baveno VII pour l’hypertension portale cliniquement significative, observée sous resmétirom chez des patient·es atteint·es de cirrhose MASH compensée.¹⁴ Au cours des analyses, il a également été démontré que plusieurs méthodes non invasives se sont révélées fiables pour évaluer la fibrose hépatique en alternative à la biopsie: le test Enhanced Liver Fibrosis (ELF), l’élastographie hépatique (FibroScan) et l’élastographie par résonance magnétique (MRE).^15,16

Tumeurs hépatiques

Cholangiocarcinome

En tant que maladie cholestatique chronique, la CSP est associée à un risque élevé de développer un cholangiocarcinome (CCA). Jusqu’à 20% des patient·es atteint·es de CSP en développeront une CCA au cours de leur vie. Les méthodes de diagnostic actuelles pour la détection précoce de la CSP et du CCA restent insuffisantes, d’où le besoin urgent de nouvelles approches prédictives et diagnostiques non invasives. M.Trauner: «Lors du congrès, un test sanguin métabolomique 3-en-1 innovant a été présenté pour la détection précoce et la stratification du risque de CSP et CCA. Ce test pourrait constituer une avancée prometteuse vers un diagnostic de précision non invasif des maladies hépatiques cholestatiques et des cancers hépatobiliaires.»¹⁷

Le traitement standard du CCA inopérable ou métastatique repose sur la combinaison cisplatine + gemcitabine, associée à des inhibiteurs de points de contrôle, mais les taux de réponse objective et la survie restent limités. La claudine-1 (CLDN1), protéine transmembranaire surexprimée dans les cellules cancéreuses épithéliales, est impliquée dans la carcinogenèse, l’invasion et la métastase.

Une étude expérimentale chez l’animal a montré que la CLDN1 joue un rôle fonctionnel dans le microenvironnement tumoral, en modulant la fibrose tumorale et l’infiltration des cellules immunitaires. Le traitement par des anticorps monoclonaux anti-CLDN1, en association avec des anticorps anti-PD-1, offre une nouvelle perspective pour améliorer les résultats thérapeutiques du CCA en optimisant la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle.¹⁸M.Trauner: «Fait intéressant, le même groupe de recherche a également identifié CLDN1 comme biomarqueur de progression de la maladie et cible thérapeutique potentielle pour la CSP. Des modèles animaux ont montré des résultats remarquables avec des anticorps monoclonaux anti-CLDN1.»¹⁹

Carcinome hépatocellulaire

Dans la prise en charge du carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé, les meilleurs résultats actuels sont obtenus grâce aux combinaisons d’immunothérapies. Les associations doubles d’inhibiteurs de points de contrôle, comme durvalumab + trémélimumab ou nivolumab + ipilimumab, se sont imposées comme nouveau standard thérapeutique. Ces inhibiteurs de point de contrôle ont ainsi remplacé les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) en première ligne. Les ITK ne sont plus réservés qu’aux cas de contre-indication à l’immunothérapie. Une étude a montré une amélioration significative du taux de survie à 5ans sous double inhibition du point de contrôle par durvalumab + trémelimumab par rapport au sorafénib, chez les patient·es atteint·es de CHC inopérable. Parmi ceux dont la tumeur a diminué d’au moins 50%, environ 80% étaient encore en vie après cinq ans.²⁰

L’association ipilimumab + nivolumab a également démontré sa supériorité par rapport aux ITK. L’étude CheckMate 9DW a confirmé que nivolumab + ipilimumab offrait un avantage statistiquement significatif en termes de survie par rapport au lenvatinib ou au sorafénib, avec des taux de réponse plus élevés et plus durables – et ce, dans toutes les catégories de fonction hépatique (ALBI grade 1 et 2/3).²¹

Littérature: