Nouveautés en hépatologie

Les maladies hépatiques suscitent un intérêt relativement modeste bien que certaines d’entre elles fassent les gros titres, notamment les cas d’hépatites encore inexpliquées chez les enfants. La stéatose hépatique non alcoolique est également un domaine où la recherche est très dynamique, avec l’arrivée pour la première fois d’une nouvelle thérapie médicamenteuse, comme cela a été rapportée par les experts lors de l’ILC.

L’International Liver Congress™ (ILC), le rendez-vous annuel de l’European Association for the Study of the Liver (EASL), s’est tenu cette année dans le cadre d’un format hybride. Presque 7000 personnes ont participé à la cérémonie d’ouverture à Londres, dont environ 5500 en présentiel et 1500 en ligne. Plus de 1600 abstracts issus de pays du monde entier ont été présentés et plus de 450 intervenants représentant plus de 45 pays ont communiqué leurs mises à jour à l’auditoire. «Le monde ne s’arrête pas – le fardeau et la stigmatisation associés aux maladies hépatiques non plus», a déclaré Philip Newsome, secrétaire général de l’EASL de 2019 à 2021, lors de la cérémonie d’ouverture.

Hépatites virales

«Il est possible que nous soyons au début d’un âge d’or dans le domaine des hépatites virales», a expliqué lors d’une conférence de presse Thomas Berg, secrétaire général actuel de l’EASL. «Aujourd’hui, nous avons déjà la possibilité de guérir l’hépatite C. Malheureusement il n’existe pas encore de guérison pour l’hépatite B et D, mais nous avons un traitement.»

Hépatite d’apparition spontanée chez l‘enfant

Ce message d’espoir a été un peu occulté par l’hépatite d’apparition spontanée de l’enfant, dont l’étiologie n’est pas encore définie. «Le nombre de cas d’hépatite dont l’étiologie n’a pas été clarifiée chez l’enfant et l’adolescent s’élève déjà à 500 dans l’UE», a rapporté Maria Buti, de Barcelone. «Environ un tiers des personnes concernées ont dû être hospitalisées et 10% d’entre elles ont même nécessité une transplantation hépatique.» Qu’il s’agisse d’infection(s) préalable(s), de prédisposition génétique, de facteurs environnementaux ou d’une combinaison de ces causes, on recherche encore aujourd’hui l’étiologie de cette maladie par le biais d’analyses microbiologiques, de caractérisations génétiques et de technologies de profilage immunologique.

Hépatite D

«L’hépatite D constitue peut-être un problème un peu trop négligé, et bien que rare, c’est une maladie très difficile à traiter», a expliqué Heiner Wedemeyer, de Hanovre. «En outre, l’hépatite D représente la forme la plus sévère d’hépatite virale chronique. Ces patients présentent un risque élevé de développer une cirrhose hépatique ainsi qu’un carcinome hépatocellulaire. Jusqu’à récemment, le seul traitement disponible était l’interféron qui ne pouvait être utilisé que chez 20% ou 25% des patients au maximum, la plupart des patients ne pouvant absolument pas être traités.»

Il en va désormais autrement: en août 2020, le bulévirtide a été autorisé par l’EMA. Il s’agit d’un inhibiteur d’entrée («entry inhibitor»), qui inhibe à la fois l’entrée du virus de l’hépatite bêta (HBV) et l’entrée du virus de l’hépatite delta (HDV) dans la cellule.

«En fait, nous avons été surpris par cette autorisation, car elle n’était basée que sur une étude de phase II d’ampleur relativement faible», a poursuivi H. Wedemeyer. «Une étude de phase III a confirmé que l’hépatite pouvait être traitée avec succès par le bulévirtide. Environ 150 patients ont pris part à cette étude qui a été menée en Allemagne, en Suède, en Russie et en Italie. L’étude a confirmé les données de l’étude de phase II. Nous pouvons donc dire que le médicament fonctionne vraiment», a déclaré l’expert. Sous bulévirtide, la charge virale chute, les enzymes hépatiques se normalisent et le médicament est sûr. «Ce sont de bonnes nouvelles», a déclaré H. Wedemeyer. Bien sûr, des questions demeurent encore sans réponse. Notamment à propos de la durée de la poursuite du traitement (nous possédons actuellement des données sur 48 semaines). Une autre question soulevée est la pertinence d’une association entre le bulévirtide et l’interféron.¹

Hépatite B

«L’hépatite B constitue un problème global. Les dernières estimations suggèrent qu’environ 300 millions de personnes sont touchées dans le monde», a précisé Kosh Agarwal, de Londres. «Presque toutes les 30 secondes, un être humain meurt de l’hépatite B quelque part sur la planète. Il s’agit donc d’une pandémie. Nous pouvons traiter la maladie relativement efficacement à l’aide de médicaments, mais nous ne pouvons pas encore la guérir.»

Dans le cadre de l’étude de phase IIb REEF-2 d’une durée de 48 semaines, il a été évalué si l’administration de deux «small interfering RNA» (siRNA ou petit ARN interférant) associés à un analogue nucléos(t)idique (NA) induisait une réduction plus importante des HBsAg que l’administration d’un NA seul. Tous les médicaments ont été arrêtés à la semaine 48. En fait après ce délai, le taux d’HBsAg sous siRNA était significativement inférieur à celui observé sous NA seul. «Six mois plus tard, aucun patient n’avait totalement perdu ses HBsAg, mais 30% d’entre eux n’avait plus aucune charge virale mesurable, et leur taux d’HBsAg était extrêmement bas», a expliqué K. Agarwal.²

Porphyrie hépatique aiguë

«La porphyrie hépatique aiguë, AHP en abrégé, est une maladie génétique rare», a annoncé Manish Thapar, de Philadelphie, États-Unis. «Elle provoque des symptômes neuroviscéraux, pouvant également mener au décès.»

Le givosiran est un siRNA qui agit contre l’activité excessive de l’ALAS1 (aminolévulinate-synthase) responsable des symptômes de l’AHP. «Nous avons mené une étude de 36 mois, au cours de laquelle il s’agissait principalement d’étudier le développement de l’effet du givosiran sur trois ans», a expliqué M. Thapar. «Nous avons observé une réduction du taux annuel de crises, tant chez les patients qui recevaient dès le début le principe actif que chez les patients qui recevaient d’abord le placebo et passaient ensuite au givosiran. Par le passé, ces patients présentaient en moyenne dix crises par an, un nombre descendu à moins d’une crise après le changement de traitement. Le médicament a été plutôt bien toléré.»³

Organes positifs au HCV destinés à la transplantation

«Aux États-Unis, nous disposons d’un nombre relativement élevé de donneurs d’organes positifs au HCV», a rapporté Bashar Aqel, de Phoenix, États-Unis, «mais proportionnellement moins de patients positifs au HCV nécessitant un organe.» Dans le cadre d’une étude, il a été montré que l’association de glécaprévir et de pibrentasvir, un traitement qui devait impérativement être instauré chez le receveur avant la transplantation et poursuivi pendant huit jours, évitait une infection au HCV du receveur. Les patients recevaient en plus de l’ézétimib, car ce dernier bloque le récepteur du cholestérol nécessaire à l’entrée du HCV dans la cellule. «Avec ce protocole, nous avons aussi transplanté des reins, des pancréas et des cœurs, et nous avons atteint un succès de 100% concernant le HCV», a rapporté B. Aqel.⁴

HCC: aucun avantage du traitement d’association

«Nous avons comparé l’utilisation d’une ou plusieurs chimioembolisations seules avec la chimioembolisation associée à la radiothérapie chez des patients présentant un carcinome hépatocellulaire (HCC)», a rapporté Dominique Thabut, Paris. «Cela ne s’est pas avéré très facile, car il existait déjà huit études, toutes réalisées en Chine, qui concluaient en faveur de cette association thérapeutique. Notre étude menée chez120 patients était la première effectuée dansun pays occidental, et elle n’a montré aucun avantage de l’association thérapeutique. Au contraire, il a été observé plus d’effets indésirables qu’avec la chimioembolisation seule», a souligné l’experte. Les différences entre les études s’expliquent probablement par les différences génétiques et autres des différentes populations. «L’étiologie du HCC pourrait aussi jouer un rôle: nous avions moins d’hépatites virales et plus de lésions hépatiques liées à l’alcool que les Chinois», a développé D. Thabut.

NAFLD: une pandémie également

«La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est la cause de cancer hépatique qui s’étend le plus rapidement, et elle occupe déjà une place dominante dans de nombreux pays, comme les États-Unis ou la France», a insisté Aleksander Krag, d’Odense. «Nous faisons face à une vraie pandémie, qui engendre des coûts incroyables, et nous devons essayer de définir des mesures adaptées à la population, par exemple interdire toute publicité en faveur de la Junk Food», a poursuivi A. Krag.

«Dans notre méta-analyse de 132 études incluant environ 10000 participants, nous avons montré que la prévalence globale de la NAFLD était de 29,1%, et que les chiffres de prévalence les plus élevés provenaient d’Amérique latine (44,4%), suivie par le Proche Orient et l’Afrique du Nord (39,9%), les États-Unis (population à revenu élevé; 32,9%) et l’Europe occidentale (24,6%)», a rapporté Zobair Younossi, de l’Inova Fairfax Medical Campus, États-Unis.⁵ «Étonnamment, en dépit de cette observation, la sensibilisation à cette maladie est extrêmement faible, tant au sein de la population que chez les prestataires de soins et les décideurs», a ajouté l’expert. «Même l’OMS n’évoque pas le NAFLD comme maladie non transmissible importante – cela doit changer!», a insisté Z. Younossi. Pourtant des options thérapeutiques émergent. Ainsi, une première étude humaine menée avec le pemvidutide a été présentée dans le cadre de l’ILC 2022. Il s’agit d’un agoniste double des récepteurs du glucagon et du GLP-1. Les participants à l’étude étaient en surpoids ou obèses, avec un IMC compris entre 25 et 40kg/m². En fonction de la dose, les participants avaient perdu entre 4,9% et 10,3% de leur poids corporel après douze semaines. Les cinq patients examinés par MRT-PDFF («proton density fat fraction»), une méthode d’imagerie non invasive de mesure de la teneur en graisse du foie, ont présenté une réduction de la graisse de plus de 90% (jusqu’à une valeur non mesurable de la teneur en graisse du foie). «On a longtemps cru qu’une perte de poids aussi importante dans un tel laps de temps ne pouvait être obtenue que par une chirurgie bariatrique», a souligné Scott Harris, représentant de l’entreprise Altimmune qui fabrique le produit. «Nous observons également une réduction du cholestérol total, du LDL-cholestérol et des triglycérides dans une proportion de 25 à 40%, ce qui correspond à peu près au résultat obtenu avec les statines ou les fibrates», a-t-il poursuivi. «Ce n’était certes qu’une étude de phase I, mais l’introduction de cette substance pourrait établir de nouveaux standards pour le traitement de la NAFLD ou de l’hépatite stéatosique non alcoolique, abrégée NASH», a conclu S. Harris.⁶

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