Nouveautés dans la recherche sur le VIH: Les concepts «long-acting» au centre de l’attention

La recherche actuelle sur le VIH se concentre notamment sur des approches à longue durée d’action. La recherche et le développement de nouvelles substances, formulations et associations sont essentiels pour accroître les options et les succès du traitement du VIH. Les concepts «long-acting» peuvent avoir un effet favorable sur l’adhésion et donc sur le succès clinique du traitement, facilitant ainsi le quotidien des patients.

Lénacapavir et islatravir: données sur le traitement oral pris une fois par semaine

Une approche actuelle est la bithérapie lénacapavir (LEN) plus islatravir (ISL) par voie orale une fois par semaine. Le LEN est un inhibiteur de capside déjà autorisé et l’ISL est un nouvel inhibiteur nucléosidique de la translocation de la transcriptase inverse (NRTTI). Cette association de substances se caractérise par le fait qu’elle intervient plusieurs fois dans le cadre du cycle de réplication virale, qu’elle présente déjà une activité antivirale élevée à faible dose et qu’elle permet une administration une fois par semaine en raison de sa longue demi-vie.

Les données à 24 semaines d’une étude de phase II portant sur l’association ISL/LEN ont été présentées lors de la CROI.¹ Elle a inclus 104 patients sous bictégravir/emtricitabine/ténofovir alafénamide (B/F/TAF), qui présentaient une charge virale (CV) <50 copies/ml et un nombre de cellules CD4 >350/µl. Une hépatite B avérée et un nombre total de lymphocytes <900/µl étaient des critères d’exclusion. En moyenne, le nombre de cellules CD4 était de 786/µl et celui des lymphocytes de 1940/µl. L’âge moyen était de 40 ans, 18% étaient des femmes, 50% n’étaient pas caucasiens. Les participants ont été randomisés 1:1 dans les deux bras de l’étude sous B/F/TAF ou ISL/LEN.

Lors de l’évaluation intermédiaire à 24 semaines, 94,2% des patients des deux bras de l’étude présentaient une suppression de la charge virale >50/ml. Cinq participants avaient interrompu l’étude pour des raisons non liées au traitement. Un participant sous ISL/LEN présentait une CV détectable de 64/ml au moment de l’évaluation, qui est repassée sous le seuil de détection à la semaine 30. Aucune résistance liée à la substance n’a été observée. Les nombres de cellules CD4 et de lymphocytes sont restés stables dans les deux bras.¹ Ces premières données montrent que l’association ISL/LEN a le potentiel de devenir le premier schéma thérapeutique du VIH administré par voie orale une fois par semaine.

MK-8527: un candidat NRTTI administré une fois par semaine

Une nouvelle substance avec une administration possible une fois par semaine a été présentée sous l’abréviation MK-8527.² Comme l’islatravir, iI s’agit d’un NRTTI.

Les données pharmacocinétiques soutiennent un intervalle de dosage de 1x/semaine à 1x/mois. Les données précliniques suggèrent que le MK-8527 n’a aucune influence sur le système du cytochrome P450 et devrait donc présenter un faible potentiel d’interaction. Deux études de phase I ont évalué l’activité antirétrovirale du MK-8527, son profil pharmacocinétique ainsi que son innocuité et sa tolérance. 37 participants séropositifs naïfs de traitement ont reçu une dose orale unique de MK-8527.

De faibles doses de 0,5mg ont permis d’atteindre la réduction visée de la CV de >1log₁₀copies/ml en 7 jours. En général, le principe actif a été bien toléré, il n’y a eu aucun effet indésirable (EI) liés à la substance, aucune modification de divers paramètres vitaux ni aucun événement cliniquement significatif. La pharmacodynamique/-cinétique était comparable à celle du groupe de témoins en bonne santé. Ces résultats, combinés à d’autres données sur le MK-8527, plaident en faveur de la poursuite des études cliniques et donc d’une autre substance «long-acting» potentielle dans le futur traitement anti-VIH.

GS-1720: un INSTI avec administration possible une fois par semaine

Dans la classe des inhibiteurs de transfert de brin d’intégrase (INSTI), un nouveau principe actif est également à l’étude sous l’abréviation GS-1720, qui peut convenir à une administration par voie orale une fois par semaine. Des données sur l’activité antivirale, la sécurité et la pharmacocinétique du GS-1720 issues de deux études de phase I ont été présentées.³

L’étude de phase Ib a inclus 28 personnes séropositives présentant une CV de 5000–400000copies/ml et un nombre de cellules CD4 >200/µl. Les participants étaient tous naïfs de traitement, n’avaient pas encore reçu de traitement anti-VIH avec un INSTI ou n’avaient pas pris de traitement au cours des 12 dernières semaines. Sur la base des données de sécurité et de pharmacocinétique issues de l’étude de phase Ia précédente, le GS-1720 a été administré chez 4groupes à des doses différentes.

La réduction de la charge virale au jour 11 après la prise de GS-1720 aux jours 1 et 2 était de 2,18log₁₀ dans le groupe recevant 150mg et de 2,44log₁₀ dans celui recevant 450mg. Aucune résistance aux INSTI associée au traitement n’a été détectée dans les deux cohortes. Aucun des participants n’a présenté d’EI graves ou d’EI liés à la substance.³ L’étude soutient donc la poursuite du développement du GS-1720 en tant que premier INSTI administré une fois par semaine et, par conséquent, un élargissement possible du choix des substances actives «long-acting».

Cabotégravir: un intervalle de dosage de 4 mois en vue

De longs intervalles de dosage à l’aide de substances «long-acting» peuvent faire une énorme différence dans la vie quotidienne des patients sous traitement anti-VIH et favoriser ainsi une suppression virale durable. Une présentation dans le cadre de la CROI a porté sur l’allongement de l’intervalle de dosage de l’inhibiteur d’intégrase cabotégravir (CAB).⁴

Sous forme parentérale, le CAB est actuellement autorisé (en association avec la rilpivirine [RPV]) comme traitement anti-VIH en injection IM toutes les quatre ou huit semaines. Afin de permettre une administration à des intervalles plus longs, la pharmacocinétique et la sécurité de deux stratégies ont été étudiées: d’une part, l’augmentation du volume d’injection et donc de la dose de la formulation actuelle de CAB (CAB200) en l’associant avec de la hyaluronidase humaine recombinante PH20 (rHuPH20); d’autre part, l’utilisation d’une nouvelle formulation «ultra-long-acting» (CAB-ULA).

La première stratégie a été abandonnée après l’évaluation des premiers résultats de pharmacocinétique et de tolérance d’une étude portant sur 22 participants séronégatifs.

Pour évaluer la deuxième stratégie, 48 personnes séronégatives ont reçu la nouvelle formulation CAB-ULA en une seule injection SC ou IM, à des doses différentes (800–1600mg dans 2 ou 3ml). Les profils pharmacocinétiques de CAB-ULA ont montré une absorption plus lente et ont permis d’estimer la demi-vie. Le CAB-ULA administré par voie SC a probablement une demi-vie 6 fois plus longue et celui administré par voie IM probablement une demi-vie 2 fois plus longue par rapport au CAB200 injecté par voie IM actuellement utilisé. L’administration IM a été globalement mieux tolérée que celle SC; les EI au site d’injection étaient comparables.

Selon les données disponibles, la nouvelle formulation CAB-ULA en injection IM avec un bon profil de tolérance et de sécurité permet un intervalle de dosage de quatre mois (Q4M). Le CAB-ULA-Q4M pourrait ainsi simplifier considérablement le traitement anti-VIH.

Cabotégravir/rilpivirine: l’injection une fois par mois présente des avantages

Malgré une disponibilité toujours plus grande, des profils d’EI plus favorables et une plus grande efficacité des schémas thérapeutiques sous forme de comprimés pris quotidiennement, il n’est pas possible d’abaisser durablement la CV en dessous du seuil de détection chez toutes les personnes séropositives. Selon les auteurs de l’étude LATITUDE, seuls 56% des personnes sous traitement aux États-Unis atteignent une CV <50/ml.⁵ Des facteurs tels que le sans-abrisme ou des troubles psychologiques en sont souvent la cause. Chez ces personnes, les traitements injectables à longue durée d’action pourraient constituer une alternative. Les études menées jusqu’à présent sur le seul traitement injectable autorisé par CAB/RPV-LA excluaient cependant les personnes ayant des antécédents d’échec virologique ou d’éventuels problèmes d’adhésion.

L’étude LATITUDE a donc inclus des personnes présentant une virémie existante malgré le traitement prescrit ou étant «lost to follow-up» et non adhérentes au traitement pendant plus de six mois.⁵ Les critères d’exclusion étaient une hépatite B ou une résistance avérée aux inhibiteurs d’intégrase et à la RPV, mais pas le nombre de cellules CD4, une CV >50copies/ml, la consommation de substances et d’alcool ou des conditions de logement instables. Chez les participants, la CV a d’abord été abaissée en quelques semaines en dessous du seuil de détection au moyen d’un traitement oral. Ils ont ensuite été randomisés pour passer au CAB/RPV-LA (injection IM 1x/mois) ou sont restés sous traitement standard oral. L’âge médian des 434 personnes était de 40 ans (20%: <20ans, 53%: 31–50ans), 64% étaient afro-américaines, la proportion de femmes était de 30% et 5% s’identifiaient comme transgenres.

La cohorte a mis en évidence les défis à relever: 14% ont signalé une consommation actuelle ou passée de substances par voie intraveineuse, 20% étaient «lost to follow-up», 65% ont présenté une réponse virologique insuffisante et les deux cas s’appliquaient chez 15% d’entre elles. 68% présentaient une CV >200/ml à l’inclusion, voire supérieure à 100000/ml chez 14%. Le nombre médian de cellules CD4 était de 270/µl. Malgré des difficultés potentielles dans la vie quotidienne concernant le traitement, 93% de toutes les injections ont été réalisées à temps dans le bras sous CAB/RPV-LA. 4% ont eu lieu trop tôt ou trop tard, et seulement 3% ont été omises.

La probabilité cumulée d’un échec du schéma thérapeutique (combinaison d’un arrêt du traitement et d’un échec virologique) – le critère d’évaluation primaire – a été comparée 48 semaines après la randomisation (Fig. 1). Dans le groupe sous CAB/RPV-LA, cette probabilité était de 24,1%, alors qu’elle était nettement plus élevée dans le groupe sous traitement standard oral (38,5%), bien que le critère d’évaluation primaire ne remplisse pas le critère d’interruption prédéfini pour cette analyse intermédiaire (intervalle de confiance nominal à 98,75% excluant l’hypothèse nulle). Les principaux critères d’évaluation secondaires répondaient toutefois à ce critère strict: la probabilité d’un échec virologique était de 7,2% dans le bras sous CAB/RPV-LA et de 25,4% dans le bras de comparaison, et la probabilité d’un échec lié au traitement (combinaison d’un échec virologique et d’un arrêt du traitement en raison d’EI) était respectivement de 9,6% et de 26,2%. Sur la base de ces données, l’étude a été interrompue peu avant la CROI 2024 et le traitement injectable, qui s’est avéré supérieur dans ce cadre, a été proposé à tous les participants éligibles.⁵

L’étude montre que les personnes présentant des défis importants peuvent bénéficier de l’association CAB/RPV-LA et que de meilleures options pour atteindre une suppression de la virémie existent pour cette cohorte.

Triple association de bNAb: une perfusion une fois par mois montre un potentiel

Les anticorps neutralisants à large spectre (bNAb) dirigés contre le VIH sont depuis longtemps au centre de la recherche de nouveaux concepts contre le VIH. Ils ont le potentiel d’atteindre une suppression durable de la virémie. Lors de l’utilisation d’un seul ou de deux bNAb, on a observé jusqu’à présent une sélection rapide de virus de l’immunodéficience humaine résistants et donc des effets thérapeutiques très limités.

L’étude T003 présentée à la CROI a utilisé une triple association de bNAb (PGT121, PGDM1400 et VRC07-523LS), qui se lient chacun à des épitopes différents.⁶ Douze personnes dont la CV due au traitement anti-VIH était <50copies/ml ont été incluses. Après la première administration de la triple association de bNAb, le traitement antirétroviral a été arrêté. Jusqu’à six perfusions de bNAb au total ont été reçues à intervalle d’un mois. L’association d’anticorps a généralement été bien tolérée, tant par les participants séropositifs que par les témoins en bonne santé. Comme prévu, les demi-vies des bNAb étaient comprises entre 19,9 et 44,9 jours (selon l’anticorps), et les perfusions répétées n’ont entraîné aucune modification du profil pharmacocinétique.

Trois modèles différents d’augmentation potentielle de la CV («viral rebound») ont été mis en évidence: deux participants ont connu un «early rebound» au cours des 12 premières semaines. Le séquençage a révélé des résistances existantes à deux des bNAb. Cinq personnes ont continué de présenter une suppression virale après la dernière administration de bNAb et ont connu un «late rebound» après 28 semaines et plus. Dans ce cas, le «rebound» était lié à la fois à une baisse des taux plasmatiques et à un mélange de virus résistants et sensibles. Le troisième modèle était constitué de quatre personnes (peut-être cinq, dont une «lost to follow-up») chez lesquelles les concentrations de bNAb sont également tombées à des niveaux faibles ou indétectables. Aucun «rebound» viral n’a toutefois été constaté pendant toute la période d’observation sur au moins 44 semaines.⁶

Malgré le faible nombre de cas et la courte durée d’observation, l’étude met en évidence le potentiel fondamental de cette triple association de bNAb pour atteindre une suppression virale durable chez les patients ne suivant pas de traitement anti-VIH.

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