„Die Lebensqualität ist sehr variabel, auch innerhalb der Subtypen“

Im Rahmen eines JATROS-Interviews mit Ao. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Reinhard Sperr, MedUni Wien, wollten wir einen Einblick in den Umgang mit der seltenen Erkrankung „systemische Mastozytose“ erhalten. Prof. Sperr hat mit uns unter anderem über die korrekte Differenzialdiagnostik, die Lebensqualität der Patient:innen und den aktuellen Stand der Forschung zu neuen Behandlungsoptionen gesprochen.

Als Leiter der Spezialambulanz für Mastozytose am AKH Wien verfolgen Sie, wie schnell Betroffene ihre finale Diagnose für diese seltene Erkrankung erhalten. Gab es hier Fortschritte?

W. R. Sperr: Grundsätzlich hat sich die Zeit bis zur Diagnose in den letzten Jahren verkürzt, gerade wenn Patient:innen in spezialisierten Zentren vorstellig werden. So dauerte es vom Zeitpunkt der ersten Symptome bis zur Diagnose zwischen 2010 und 2019 3,1 Jahre, in den letzten 5 Jahren ca. 15 Monate. Die Zeit von Diagnose zu Therapie hängt auch von den Symptomen der Patient:innen ab. Bei Patient:innen mit kutanen Läsionen ist diese in der Regel kürzer im Vergleich zu Patient:innen ohne offensichtliche Hausläsionen. Ein Beispiel für Letzteres wären jüngere Patient:innen, die eine unklare Osteoporose im Rahmen einer Mastozytose haben. Zugenommen hat in letzter Zeit auch die Zuweisung von Patient:innen mit dem Verdacht auf eine Mastzellaktivierung.

Denken Sie, dass es weiterer Aufklärung bedarf, um die Krankheit noch fester im Bewusstsein z.B. von Allgemeinmediziner:innen und Dermatolog:innen zu verankern?

W. R. Sperr: Die Aufklärung ist sicherlich ein wichtiges Thema, gerade zur Definition der Mastozytose und dahingehend, welche Symptome damit verbunden sind und was die ersten Schritte bei einem Verdacht und in der Behandlung sind. Wie bei anderen seltenen Erkrankungen sind vor allem spezielle Aufklärungsveranstaltungen von Bedeutung. Gerade für die Kolleg:innen im niedergelassenen Bereich, die täglich viele divergierende Krankheitsbilder sehen, sind solche Veranstaltungen hilfreich. In größeren Zentren mit spezialisierten Ambulanzen ist die Abklärung einfacher zu bewerkstelligen, da die benötigten Ressourcen und Spezialist:innen direkt vor Ort sind. Fachspezifisch sind sicherlich Dermatolog:innen prädestiniert, da sie die Hauptanlaufstelle für Patient:innen mit kutaner Mastozytose sind und für sie die Mastozytose mit Hautbeteiligung ein durchaus bekanntes Krankheitsbild ist. Allergologie und Hämatologie sind weitere medizinische Fachrichtungen, die hier involviert sind.

Bei welchen Symptomen sollten Ärzt:innen an eine SM denken?

W. R. Sperr: Grundsätzlich sollte bei typischen Hautinfiltrationen durch Mastzellen im Erwachsenenalter immer an eine SM gedacht werden, da bei Erwachsenen die Wahrscheinlichkeit hoch ist, dass es sich bei Präsenz von kutanen Läsionen um eine systemische Form der Erkrankung handelt. Eine rein kutane Manifestation der Erkrankung ist hingegen im Kindesalter deutlich häufiger.

Des Weiteren sind Mediatorsymptome oft die ersten Anzeichen einer Mastozytose. Anzuführen wäre hier eine Anaphylaxie oder eine kardiovaskuläre Instabilität unklarer Genese. Andere charakteristische Symptome sind Flush, Juckreiz und Hitzewallungen. Wie bereits erwähnt, ist bei Auftreten von Osteoporose in einer dafür atypischen Bevölkerungsgruppe wie jungen Erwachsenen auch eine SM als mögliche Ursache in Betracht zu ziehen.

Der erste Schritt in der Diagnostik ist die Bestimmung der Serumtryptase. Bei einem Wert über 20μg/l sollte auf jeden Fall eine weiterführende Abklärung erfolgen.

Welche Schritte sind in der Differenzialdiagnostik essenziell?

W. R. Sperr: Neben der Bestimmung der Tryptase ist hier auf jeden Fall die Untersuchung, ob eine KIT-D816V-Mutation im peripheren Blut vorliegt, anzuführen. Diese liefert einen guten Hinweis auf das Vorliegen einer SM, da diese Mutation bei circa 80% der Patient:innen mit SM vorliegt. Bei den nicht fortgeschrittenen Mastozytosen wie der indolenten SM (ISM), der Knochenmarks-Mastozytose und der „smoldering“ Mastozytose ist die Wahrscheinlichkeit einer KIT-Mutation höher. Etwas geringer ist der Anteil an Patient:innen mit KIT-Mutationen bei den fortgeschrittenen Mastozytosen wie z.B. der aggressiven SM (ASM) und der Mastzellleukämie.

Welche Parameter sind für die Bestimmung des korrekten SM-Subtyps entscheidend?

W. R. Sperr: Grundsätzlich muss zuerst festgestellt werden, ob bei der oder dem Betroffenen eine SM vorliegt. Gemäß der WHO ist das Hauptkriterium hierfür die Infiltration des Knochenmarks durch dichte Mastzellinfiltrate (>15 Zellen). Nebenkriterien sind eine atypische Mastzellmorphologie wie spindelförmige oder hypogranulierte Zellen. Dies ist in einem Knochenmarksausstrich oder einer Knochenmarksbiopsie zu sehen. Hinzu kommen die Expression atypischer Oberflächenmarker wie CD2, CD25 und CD30, ein erhöhter Serumtryptasespiegel und die Präsenz von KIT-Mutationen.

Sind das Hauptkriterium und ein Nebenkriterium oder drei Nebenkriterien erfüllt, gilt die Diagnose der SM als gesichert. Anschließend muss ermittelt werden, ob es sich um eine nicht fortgeschrittene oder um eine fortgeschrittene Form handelt. Hier werden die B-Findings für die Differenzialdiagnostik in den nicht fortgeschrittenen Mastozytosen und die C-Findings für die fortgeschrittenen Mastozytosen herangezogen.

B-Findings helfen, die Mastzellmasse einzuschätzen. Dazu gehören eine 30%ige Knochenmarksinfiltration mit Mastzellen in der Histologie bei einem Serumtryptasespiegel von über 200μg/l, ein KIT-D816V-„Burden“ über 10% oder das Vorhandensein einer Organomegalie oder der Nachweis einer vermehrten atypischen Proliferation des Knochenmarks, die jedoch noch nicht die Kriterien einer anderen hämatologischen Erkrankung erfüllt. Die Anzahl der B-Findings dient als Kriterium für die unterschiedlichen Subgruppen der nicht fortgeschrittenen Mastozytose. Bei den fortgeschrittenen Mastozytosen kommt zusätzlich als C-Finding eine durch Mastzellen ausgelöste Organschädigung hinzu. Für eine Mastzellleukämie müssen über 20% Mastzellen im Ausstrich oder im peripheren Blut vorhanden sein. Für die Diagnose des Mastzellsarkoms muss die passende Histologie vorliegen und eine SM ausgeschlossen werden.

Wie hoch ist die Lebensqualität von Patient:innen mit ISM oder ASM?

W. R. Sperr: Die Lebensqualität ist sehr variabel, auch innerhalb der Subtypen. Ursächlich sind hier einerseits die Mediatorsymptome, die unabhängig von der Aggressivität der Erkrankung massiven Einfluss auf die Lebensqualität der Patient:innen nehmen. Diese Mediatorsymptome beeinflussen die Lebenserwartung zumeist nicht. Dennoch ist bei vielen Patient:innen mit diesen Problemen eine entsprechende symptomatische Therapie vonnöten. Auf der anderen Seite gibt es Patient:innen mit einer fortgeschrittenen SM. Hier ist die Lebensqualität, aber auch die Lebenserwartung durch Organinfiltration im Rahmen der Mastozytose beeinträchtigt. Neben symptomatischer Therapie ist hier auch eine spezifische, zytoreduktive Therapie erforderlich.

Welche Symptome behindern die Patient:innen am meisten?

W. R. Sperr: Das ist sehr individuell. Vonseiten der Mediatorsymptome sind Juckreiz und Flush anzuführen. Andere Symptome sind Bauchkrämpfe, Durchfälle und Kopfschmerzen. Seltener werden auch Knochenschmerzen angeführt. Bei Patient:innen mit einer bestehenden Allergie sind angesichts der erhöhten Mastzellmasse allergische Reaktionen oft deutlich heftiger und können als Anaphylaxie auch ein lebensbedrohliches Problem darstellen.

Ist ein beschwerdefreies Leben möglich?

W. R. Sperr: Ja, bei vielen Patient:innen ist das möglich. Die meisten sprechen auf die Mediatortherapie sehr gut an. Bei Patient:innen mit anaphylaktischen Reaktionen auf Insektengift ist hervorzuheben, dass diese nach derzeitigem Wissensstand eine entsprechende Immuntherapie als Dauertherapie benötigen.

Können Sie den Patient:innen in Österreich bestimmte Selbsthilfegruppen oder andere Patient:inneninitiativen empfehlen?

W. R. Sperr: Es gibt Selbsthilfegruppen, die auch mit unserer Klinik zusammenarbeiten und mit denen wir gemeinsam Veranstaltungen organisieren. Hier ist Assoc. Prof. Dr. Friedrich Wimazal von der Universitätsklinik für Frauenheilkunde in Wien sehr involviert. In den letzten Jahren waren die Veranstaltungen leider nur virtuell möglich, aber ab diesem Jahr planen wir wieder Präsenzveranstaltungen.

Wie unterscheidet sich die Behandlung von Patient:innen mit ISM und ASM?

W. R. Sperr: Es gibt grundsätzlich zwei Therapiesäulen: zum einen die Therapie der Mediatorsymptome, die für alle Patient:innen notwendig ist, da Mediatorsymptome alle Formen der Mastozytose betreffen können. Die Therapie muss dann individuell an das Krankheitsbild angepasst werden. Rezent sind hier die Therapieoptionen durch neue Präparate, die bei Patient:innen, die auf die konventionelle Therapie nicht ansprechen, zum Einsatz kommen, erweitert worden. Zum anderen, als zweite Säule, die zytoreduktive Therapie, die verhindern soll, dass die Mastzellen andere Organe angreifen. Diese kommt bei den fortgeschrittenen Mastozytosen, wie z.B. der ASM, zum Einsatz.

Wie zufrieden sind Sie mit den therapeutischen Optionen, die derzeit zur Verfügung stehen?

W. R. Sperr: Bis 2017 hatten wir bei fortgeschrittenen Mastozytosen wie beispielsweise der aggressiven SM und der Mastzellleukämie nur die Chemotherapie als Behandlungsoption zur Verfügung. Hier war die Effektivität eingeschränkt. Die erste Substanz, die einen echten Fortschritt gebracht hat, war der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Midostaurin. Damit konnte eine deutlich bessere Ansprechrate und auch ein verlängertes Überleben erzielt werden. Rezent wurde mit Avapritinib ein weiterer TKI zugelassen. Dieser zeigte bei Patient:innen mit fortgeschrittener Mastozytose in den Studien ein sehr gutes Anprechen. Bis dato gibt es nur retrospektive Vergleiche zwischen den beiden Substanzen, aber keine randomisierte Studie. Avapritinib ist auch als Therapieoption für Patient:innen mit sonst intraktablen Mediatorsymptomen zugelassen.

Welche vielversprechenden neuen Wirkstoffe befinden sich in Entwicklung?

W. R. Sperr: Es gibt derzeit einige Substanzen, die evaluiert werden. Beispiele sind hier neue TKI, die in Phase-II-Studien evaluiert werden, wie z.B. Bezuclastinib (NCT04996875) und Elestinib (NCT04910685). Ebenfalls evaluiert werden BTK-Inhibitoren wie Ibrutinib (NCT02415608) oder TL-895 (NCT04655118), die vielleicht bei der Mediatorsymptomatik einen Fortschritt bringen könnten.

Vielen Dank für das Gespräch!