Cardiomyopathie hypertrophique: nouvelle option de traitement médicamenteux

Jusqu’à présent, le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique (CMH) sarcomérique allait du traitement médicamenteux symptomatique à la réalisation d’une réduction septale par myectomie ou par ablation septale à l’alcool en cas de CMH obstructive et de symptômes donnés, en passant par l’implantation d’un stimulateur/défibrillateur.¹

Fréquence et contexte physiopathologique

La fréquence de la cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est estimée à un cas pour 500–1000 personnes dans la population. La maladie se caractérise en grande partie par un épaississement (>15mm) du myocarde du ventricule gauche, bien que d’autres causes pouvant entraîner une hypertrophie du myocarde (telles qu’une hypertension artérielle, une sténose aortique significative, une amylose cardiaque, une maladie de Fabry, etc.) doivent être exclues au préalable afin de poser le diagnostic. Il s’agit d’une anomalie généralement génique dans le codage pour les protéines sarcomériques, qui entraîne à son tour une mauvaise organisation des myocytes. Les chaînes lourdes de la bêta-myosine, la protéine C de liaison et la troponine T sont concernées. La CMH présente un mode de transmission autosomique dominant et une pénétrance variable.

Sur le plan physiopathologique, on distingue dans 30% des cas la forme non obstructive (CMH non obstructive) de la forme obstructive (CMH obstructive; 70% des cas). L’étendue et la localisation de l’épaississement de la paroi sont très variables.

Symptômes et options de traitements médicamenteux

Les symptômes des patient·es varient considérablement, allant de l’absence de symptômes aux symptômes typiques d’insuffisance cardiaque (dyspnée), à une tendance aux arythmies (supraventriculaires ou ventriculaires, voire la mort cardiaque subite) ou à des événements (pré)-syncopaux. Dans le cas de la CMH obstructive en particulier, c’est généralement l’épaisseur myocardique du bourrelet septal basal qui détermine le degré d’obstruction dans la chambre de chasse du ventricule gauche (LVOT) et l’intensité des symptômes. Le degré d’obstruction dans la LVOT (LVOTO), mesuré par le gradient, et les symptômes d’inconfort déterminent également la prise en charge ultérieure de ces patient·es. Si le gradient est ≥30mmHg entre le ventricule gauche et l’aorte ascendante, on parle de LVOTO significative, et s’il est ≥50mmHg, on parle de LVOTO hémodynamiquement significative.

Malheureusement, ces gradients peuvent être très dynamiques et les patient·es symptomatiques ne présentant pas de gradient de repos >50mmHg provoqué par une manœuvre de Valsalva doivent subir une échocardiographie de stress pendant une ergométrie.

Le traitement médicamenteux de la CMH obstructive consistait jusqu’à présent à administrer des bêtabloquants sélectifs ou des inhibiteurs des canaux calciques de type diltiazem ou vérapamil. En cas de fibrillation auriculaire paroxystique, il est également possible d’utiliser de l’amiodarone. Ces préparations n’ont toutefois pas d’effet spécifique.

Mavacamten – nouvel espoir dans le traitement spécifique de la CMH (obstructive)

Une nouvelle classe de substances dans le traitement de la CMH ou de la CMH obstructive donne toutefois de l’espoir: il s’agit du mavacamten, un modulateur de la myosine. En se liant à la myosine, il empêche la liaison transversale excessive entre la protéine motrice et l’actine, et agit ainsi spécifiquement sur le lieu de l’action.

L’étude de phase II PIONEER-HCM² a montré une réduction du gradient de la LVOTO à l’effort ainsi qu’une amélioration des performances chez un petit nombre de patient·es atteint·es de CMH obstructive symptomatique (classe II–III de la NYHA). Les effets indésirables les plus fréquents étaient la réduction de la FEVG et la fibrillation auriculaire.

Une autre étude de phase II (MAVERICK-HCM) a été menée sur des patient·es atteint·es de CMH non obstructive. Elle a principalement mis en évidence un effet favorable sur les paramètres de substitution, tels que la diminution du taux de NT-proBNP et de la troponine I. Les effets indésirables les plus fréquents sous mavacamten ont été des palpitations, des vertiges et de la fatigue, mais ils ont été généralement légers (76%) ou modérés (21%), et autolimités. Le traitement a dû être arrêté chez 12,5% des patient·es du groupe verum seulement en raison d’une réduction (finalement réversible) de la FEVG <45%.

Mavacamten: l’avancée

L’étude EXPLORER-HCM³ présentée par Olivotto a toutefois fait sensation lors du congrès ESC 2020. Elle a démontré l’efficacité et la sécurité du mavacamten chez les patient·es atteint·es de CMH obstructive symptomatique (gradient de la LVOTO ≥50mmHg) par rapport au placebo, tout en permettant aux patient·es de conserver leur traitement de fond de la CMH obstructive. Le critère d’évaluation primaire de l’étude était une amélioration des performances, testée sur la base de la VO₂max, ainsi que des symptômes. Les critères d’évaluation secondaires étaient une réduction des gradients de repos et à l’effort, l’amélioration de la qualité de vie (score KCCQ) ainsi que la diminution des concentrations sériques de NT-proBNP et de troponine I ultrasensible. Les résultats étaient très prometteurs. Outre l’atteinte significative des critères d’évaluation primaire et secondaires, le gradient de la LVOTO a ainsi pu être réduit à ≤30mmHg chez près d’un tiers des patient·es du groupe mavacamten (27%).

L’annonce inattendue suivante a été la présentation par Desai des résultats de l’étude VALOR-HCM⁴ lors du congrès ACC 2022. Cette étude a évalué l’utilisation du mavacamten chez des patient·es symptomatiques qui, malgré l’administration d’un traitement médicamenteux combiné (disopyramide et/ou combinaison de bêtabloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques), présentaient toujours un gradient de la LVOTO ≥50mmHg et donc déjà une indication pour une procédure de réduction septale. Les patient·es ont reçu pendant 16 semaines soit du mavacamten à des doses allant de 2,5mg à 15mg, soit un placebo. Après 16 semaines, les patient·es du groupe placebo ont eu le choix de passer au mavacamten. Les patient·es pouvaient décider à tout moment de suivre une procédure de réduction septale.

Dans chacun des deux groupes, seul·es deux patient·es ont décidé de subir une intervention invasive et la quasi-totalité des patient·es ont souhaité passer au mavacamten ou le poursuivre après 16 semaines. Dans le groupe mavacamten, 85,7% ne présentaient alors plus d’indication pour une procédure de réduction septale selon les critères de la directive (gradient de la LVOTO ≥50mmHg et classe III–IV de la NYHA). Dans le groupe placebo, l’indication était en revanche toujours présente dans 69,6% des cas. Dans le groupe mavacamten, une amélioration des paramètres échocardiographiques pertinents, des symptômes et de la qualité de vie a été observée. Les taux de NT-proBNP et de troponine I ont également diminué de manière significative sous mavacamten. De bons résultats ont également été constatés concernant la FEVG, qui est restée stable chez la plupart des patient·es. La courte durée du traitement constitue toutefois une limite, comme l’a également souligné Desai.

Les résultats de l’étude MAVA-LTE (ou EXPLORER-LTE), au cours de laquelle 95% des patient·es, y compris celles et ceux du groupe placebo, ont été transféré·es après la fin de l’étude EXPLORER-HCM, ont également été présentés dans le cadre du congrès ACC 2022. Le mavacamten a continué à montrer une supériorité significative en améliorant la capacité fonctionnelle à l’effort et la qualité de vie. Il n’y a eu aucune augmentation du nombre d’événements indésirables à long terme. La baisse non souhaitée de la FEVG en dessous de 50% ne s’est produite que chez 12 patient·es (5,2%).

Sur la base de ces données, le mavacamten a été approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) fin avril 2022 pour le traitement de la CMH obstructive symptomatique (classe II–III de la NYHA).

On peut donc s’attendre à ce que l’utilisation du mavacamten entraîne une modification du paysage thérapeutique de la CMH obstructive symptomatique. Seule l’utilisation à plus grande échelle de ce médicament permettra de déterminer dans quelle mesure les interventions invasives de réduction septale pourront finalement être évitées à long terme (Fig. 1). Les études en cours devront également montrer si le traitement de la CMH non obstructive ou de l’insuffisance cardiaque à FEVG préservée (HFpEF) peut donner des résultats favorables.

Fig. 1: Schéma thérapeutique en cas de cardiomyopathie hypertrophique (CMH) avec obstruction de la chambre de chasse du ventricule gauche (LVOTO) (d’après Ommen et al., 2020)¹